文/武月嬌 郭志坤

0 引言

盡管第一代DNA測序技術(shù)以1000 bp的測序讀長、99.999%的高準(zhǔn)確性幫助人們完成了大量的測序工作，但測試速度慢、成本高、通量低等方面的不足，也致使其不能得到大眾化的應(yīng)用。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步以及科研人員對測序技術(shù)的努力開發(fā)，2005年Roche公司發(fā)布的454測序系統(tǒng)標(biāo)志著測序技術(shù)跨入高通量并行測序的時(shí)代。高通量測序（NGS）技術(shù)以低成本、99%以上的準(zhǔn)確度，1次可對幾百、幾千個(gè)樣本的幾十萬至幾百萬條DNA分子同時(shí)進(jìn)行快速測序分析，代表技術(shù)有Roche公司的454、Illumina公司的Solexa以及ABI公司的SOLID平臺(tái)。

專利作為一種技術(shù)情報(bào)的載體，有助于了解競爭對手的技術(shù)情況，知己知彼。對業(yè)內(nèi)企業(yè)，競爭對手信息可來源于市場情報(bào)，也可通過專利情報(bào)中的重點(diǎn)申請人分析，獲取企業(yè)未知或忽視的技術(shù)創(chuàng)新實(shí)力較強(qiáng)的競爭對手，有效彌補(bǔ)市場情報(bào)的不足，提高對競爭對手監(jiān)控的全面性和有效性。挖掘中國高通量測序領(lǐng)域內(nèi)主要企業(yè)專利布局信息，可全面掌握其技術(shù)優(yōu)勢和專利策略，因此本文主要從專利申請量排名、申請趨勢、研發(fā)方向、主要發(fā)明人等維度進(jìn)行分析，以了解本領(lǐng)域主要企業(yè)的技術(shù)布局情況，為技術(shù)研發(fā)和專利布局提供參考。

1 中國NGS專利技術(shù)發(fā)展情況

本文專利數(shù)據(jù)1數(shù)據(jù)來源：廣東省知識(shí)產(chǎn)權(quán)公共信息綜合服務(wù)平臺(tái)、CNIPR、律商聯(lián)訊。檢索范圍為專利申請日自2000年1月1日至2021年12月31日的中國（CN）專利文摘數(shù)據(jù)，輔以其他非專利文獻(xiàn)資料。中國專利數(shù)據(jù)包括發(fā)明、實(shí)用新型專利。通過專利檢索發(fā)現(xiàn)，2000年至今，中國高通量測序領(lǐng)域累計(jì)共申請專利6809件（見圖1）。

圖1 中國高通量測序領(lǐng)域?qū)＠暾堏厔?/p>

2000年至今，中國高通量測序領(lǐng)域?qū)＠暾埥?jīng)歷了兩個(gè)階段。第一階段（2000至2009年）為初步發(fā)展期，中國在NGS領(lǐng)域的專利申請非常少，各年份專利申請數(shù)量均不足50件。第二階段（2010年至今）為快速發(fā)展期，2009年后，隨著NGS技術(shù)在全球的飛速發(fā)展，中國NGS領(lǐng)域?qū)＠暾堃查_始步入“快車道”，專利申請數(shù)量大幅增長，2010年專利申請量為89件，2019年專利申請量已達(dá)1074件。在第二階段內(nèi)，中國NGS領(lǐng)域的本土專利年均增長率達(dá)46.2%，本土專利申請量也開始大幅超過國外來華專利申請，成為中國NGS領(lǐng)域?qū)＠暾埖闹髁Γㄒ妶D2）。

圖2 中國高通量測序省份領(lǐng)域?qū)＠麃碓吹胤植?/p>

從專利來源地來看，中國NGS領(lǐng)域?qū)＠饕獊碓从诒就?，本土來源專利申請占比高達(dá)88.2%，國外來華專利占比僅為11.8%。中國本土來源專利申請中，北京和廣東是申請主力地區(qū)，二者在該領(lǐng)域的專利申請量均超過1000件，也是中國NGS領(lǐng)域的技術(shù)優(yōu)勢區(qū)域。除北京和廣東外，江蘇、上海和浙江也是中國NGS領(lǐng)域?qū)＠暾埖闹匾貐^(qū)。

國外來華專利申請中，美國是在中國申請NGS領(lǐng)域?qū)＠疃嗟膰遥暾垟?shù)量達(dá)474件，超過中國本土的廣州和浙江的水平。除美國外，其他國家在中國申請NGS領(lǐng)域?qū)＠浅Ｉ?，均不?00件。

從專利類型看，中國NGS領(lǐng)域?qū)＠饕獮榘l(fā)明專利，占比達(dá)99.1%，實(shí)用新型專利僅有58件，占比僅為0.9%。

從法律狀態(tài)來看，中國NGS領(lǐng)域有效專利占比為30.1%，失效專利占比僅為18.0%，專利維持效果較好；在審狀態(tài)的專利較多，占比高達(dá)51.9%，近年來專利申請較為活躍。

2 中國NGS專利競爭格局

2.1 企業(yè)、高校/科研機(jī)構(gòu)是專利申請的主要力量

中國NGS專利申請的主體類型中，企業(yè)是重要力量，企業(yè)專利占比約為46.9%；高校/科研機(jī)構(gòu)緊隨其后，專利占比約為36.9%。如表1所示。

表1 高通量測序技術(shù)中國專利的重點(diǎn)申請人排名

2.2 前十大申請人中企業(yè)占據(jù)4位、高校占據(jù)6位

前十大申請人中，深圳華大基因股份有限公司、北京泱深生物信息技術(shù)有限公司、北京吉因加科技有限公司（以下簡稱“吉因加”）、德國的伊瑪提克斯生物技術(shù)有限公司（IMMATICS）這4個(gè)企業(yè)申請人分別排名第一、二、六、八位；另6個(gè)高校申請人為江漢大學(xué)、浙江大學(xué)、華中農(nóng)業(yè)大學(xué)、上海交通大學(xué)、東南大學(xué)、北京大學(xué)，分別排名第三、四、五、七、九和第十位。截至2021年年末，排名第一的深圳華大基因股份有限公司在中國高通量測序領(lǐng)域的專利申請量為404件，占該領(lǐng)域?qū)＠暾埩康?.9%；排名第二的北京泱深生物信息技術(shù)有限公司專利申請量為289件，占該領(lǐng)域?qū)＠暾埩康?.2%；而排名第三的江漢大學(xué)專利申請量為75件，占該領(lǐng)域?qū)＠暾埩康?.1%，不及排名第一的深圳華大基因股份有限公司的1/5。

2.3 多家企業(yè)進(jìn)行海外專利布局

高通量測序領(lǐng)域的重點(diǎn)申請人除了在中國本土進(jìn)行專利布局外，多家企業(yè)和高校還在海外進(jìn)行了專利布局。例如深圳華大基因股份有限公司、廣州燃石醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司（以下簡稱“廣州燃石”）、IMMATICS等在美國、日本進(jìn)行了專利布局；浙江大學(xué)、華中農(nóng)業(yè)大學(xué)、東南大學(xué)等在美國、日本、歐洲進(jìn)行了專利布局；吉因加、南京世和基因生物技術(shù)股份有限公司（以下簡稱“世和基因”）在美國進(jìn)行了專利布局。

同時(shí)，上述這些申請人及廣州微遠(yuǎn)基因科技有限公司（以下簡稱“微遠(yuǎn)基因”）還通過《專利合作條約》（Patent Cooperation Treaty，PCT）的形式在海外遞交了專利申請。通過PCT提交國際專利申請是企業(yè)進(jìn)行海外專利布局的重要途徑，企業(yè)PCT專利申請狀況可以體現(xiàn)其全球戰(zhàn)略布局。

2.4 技術(shù)是研發(fā)重點(diǎn)

中國高通量測序的技術(shù)分支與應(yīng)用分支專利量的比例約為3∶2，技術(shù)是目前研發(fā)的重點(diǎn)，其中測序準(zhǔn)備、遺傳病檢測、全基因組測序是申請人關(guān)注的重點(diǎn)方向（見表2）。

表2 高通量測序領(lǐng)域中國專利重點(diǎn)申請人技術(shù)布局方向

3 案例分析

3.1 北京吉因加科技有限公司

北京吉因加科技有限公司創(chuàng)立于2015年4月，在北京、蘇州、深圳三地建有醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室、基因研究院、醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)化基地等多家實(shí)體機(jī)構(gòu)，現(xiàn)有員工400余人，運(yùn)營面積約13000m2。吉因加聚焦腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療，基于高通量測序檢測和腫瘤基因大數(shù)據(jù)平臺(tái)，打造臨床檢測服務(wù)、醫(yī)療器械制造、科技合作服務(wù)、腫瘤防治服務(wù)四大業(yè)務(wù)板塊。吉因加醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室于2018年9月獲得CAP認(rèn)證證書，推出了覆蓋九大主要癌種用藥指導(dǎo)、術(shù)后監(jiān)測、療效評估、免疫評估、遺傳風(fēng)險(xiǎn)及分子分型等方向的Onco系列七大檢測產(chǎn)品服務(wù)，可實(shí)現(xiàn)腫瘤患者的全病程精準(zhǔn)診療，已為國內(nèi)外400余家醫(yī)院、藥企及科研機(jī)構(gòu)提供臨床檢測和新藥協(xié)同研發(fā)服務(wù)。

3.1.1 專利申請及區(qū)域布局

截至2021年年末，吉因加在高通量測序領(lǐng)域共申請專利52件，涉及50個(gè)專利族；專利技術(shù)申請始于2015年，前期申請較少，2020年專利申請數(shù)量迅速增加，年申請量達(dá)27件。

吉因加在高通量測序領(lǐng)域的專利絕大部分來源于中國本土，同時(shí)也重視海外布局，在美國公開了2件專利、世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)組織公開了1件專利?？傮w來說，吉因加目前處于發(fā)展上升階段，較為重視海外專利布局。

3.1.2 主要研發(fā)方向

吉因加自2015年開始對高通量測序進(jìn)行專利申請，如圖3所示，技術(shù)方面主要涉及生物信息分析、靶向捕獲技術(shù)、測序準(zhǔn)備、全基因組測序技術(shù)；應(yīng)用領(lǐng)域主要涉及腫瘤靶向精準(zhǔn)用藥、遺傳病檢測和藥物基因組檢測。隨著技術(shù)研發(fā)的不斷深入，公司專利技術(shù)逐漸多樣化，在轉(zhuǎn)錄組測序、全外顯子組測序、質(zhì)控、藥物基因組檢測等方面都有專利布局。

圖3 吉因加高通量測序領(lǐng)域主要研發(fā)方向

3.2 廣州微遠(yuǎn)基因科技有限公司

廣州微遠(yuǎn)基因科技有限公司成立于2018年6月，為深圳微遠(yuǎn)醫(yī)療科技有限公司分公司，坐落于國家級科技企業(yè)孵化器廣州華新園，已建成近5000m2的研發(fā)中心、醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室和體外診斷試劑GMP生產(chǎn)基地，在北京、上海等地設(shè)有分支機(jī)構(gòu)和實(shí)驗(yàn)基地。微遠(yuǎn)基因已與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原所、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院、廣州呼吸健康研究院、國家醫(yī)學(xué)兒童中心/上海兒童醫(yī)學(xué)中心等臨床院所建立深入合作關(guān)系。

3.2.1 專利申請及區(qū)域布局

截至2021年年末，微遠(yuǎn)基因在高通量測序領(lǐng)域共申請專利28件，涉及28個(gè)專利族。微遠(yuǎn)基因在中國的專利技術(shù)申請始于2019年，海外專利申請始于2020年。目前，微遠(yuǎn)基因在中國公開了27件相關(guān)專利，通過PCT形式公開了1件相關(guān)專利。總體來說，微遠(yuǎn)基因尚處于發(fā)展起步階段，具有海外專利布局意識(shí)，在世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)組織有專利申請公開。

3.2.2 主要研發(fā)方向

微遠(yuǎn)基因自2019年開始對高通量測序進(jìn)行專利申請，如圖4所示，在技術(shù)方面，主要涉及宏基因組檢測技術(shù)、生物信息分析、靶向捕獲技術(shù)、全基因組測序、測序準(zhǔn)備領(lǐng)域；在應(yīng)用領(lǐng)域，主要涉及病原微生物檢測、藥物基因組檢測。另外，在轉(zhuǎn)錄組測序、質(zhì)控、遺傳病檢測等方面都有專利布局。從中可以看出，微遠(yuǎn)基因的專利布局與其主營業(yè)務(wù)相匹配。

圖4 微遠(yuǎn)基因高通量測序領(lǐng)域主要研發(fā)方向

3.3 南京世和基因生物技術(shù)有限公司

南京世和基因生物技術(shù)有限公司于2013年3月29日在南京江北新區(qū)成立，位于生命科技中丹園，是南京生物醫(yī)藥谷第一家入駐中丹園的企業(yè)。世和基因目前已成長為國內(nèi)腫瘤基因測序的龍頭企業(yè)。世和基因在加拿大和中國兩地建有轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心逾10000m2，擁有Illumina全系列高通量測序平臺(tái)，以及國內(nèi)首家無瑕疵通過CAP驗(yàn)收認(rèn)證的腫瘤臨床檢驗(yàn)中心，并已通過包括美國CAP、歐洲EMQN、中國衛(wèi)計(jì)委臨檢中心室間質(zhì)評在內(nèi)的多項(xiàng)國內(nèi)外權(quán)威認(rèn)證。

3.3.1 專利申請趨勢及區(qū)域布局

截至2021年12月，世和基因在高通量測序領(lǐng)域共申請專利28件，涉及23個(gè)專利族。從專利申請趨勢來看，世和基因的中國專利技術(shù)申請始于2017年，國外專利申請始于2018年，年專利申請量在10件以內(nèi)。

世和基因在高通量測序領(lǐng)域的專利有82.1%（計(jì)23件）來源于中國本土，但同時(shí)也重視海外布局，2018年申請了2件美國專利，并通過PCT形式申請了3件海外專利。

3.3.2 主要研發(fā)方向

世和基因自2017年開始對高通量測序進(jìn)行專利申請，如圖5所示，技術(shù)方面主要涉及測序準(zhǔn)備、生物信息分析、靶向捕獲技術(shù)等；應(yīng)用領(lǐng)域主要涉及腫瘤靶向精準(zhǔn)用藥、遺傳病檢測和藥物基因組檢測。此外，公司在全基因組測序技術(shù)、全外顯子組測序、宏基因組檢測技術(shù)、病原微生物檢測等方面都有專利布局。

圖5 世和基因高通量測序領(lǐng)域主要研發(fā)方向

4 結(jié)語

近20年，NGS技術(shù)獲得突飛猛進(jìn)的發(fā)展，已成為精準(zhǔn)醫(yī)療的重要技術(shù)保障。隨著NGS技術(shù)在全球的飛速發(fā)展，中國在NGS領(lǐng)域?qū)＠暾堃膊饺肟燔嚨溃?009年后專利申請數(shù)量大幅增長，年均增長率達(dá)46.2%。中國NGS領(lǐng)域主要聚焦測序準(zhǔn)備和全基因組測序技術(shù)方向，相關(guān)專利數(shù)分別占該方向全球?qū)＠?1.9%和60.4%，明顯超出中國NGS領(lǐng)域?qū)＠w占比水平（51.1%）。中國申請人更熱衷于測序準(zhǔn)備和全基因組測序技術(shù)方向的研發(fā)，而國外申請人則在靶向捕獲技術(shù)和生物信息分析方向更具優(yōu)勢，尤其是靶向捕獲技術(shù)，國外申請人擁有該方向全球?qū)＠?1.1%。

在中國，企業(yè)、高校/科研機(jī)構(gòu)是中國高通量測序?qū)＠暾埖闹匾α浚笆笊暾埲酥?，企業(yè)占據(jù)4位、高校占據(jù)6位。中國高通量測序的技術(shù)分支與應(yīng)用分支專利量的比例約為3∶2，技術(shù)仍是目前研發(fā)的重點(diǎn)，其中測序準(zhǔn)備、遺傳病檢測、全基因組測序是申請人重點(diǎn)關(guān)注的方向。該領(lǐng)域的重點(diǎn)發(fā)明人大多是企業(yè)法人或高管，如吉因加的楊玲、易鑫；微遠(yuǎn)基因的李永軍、許騰、王小銳；世和基因的邵陽、汪笑男；廣州燃石的漢雨生、張之宏、揣少坤等。這些發(fā)明人大部分目前處于研發(fā)活躍期，關(guān)注他們在相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)明和論文，可為今后高通量測序研發(fā)預(yù)測起到參考作用。