黃章鑫，張梁，郭雨桐，劉越，吳俊鵬，劉文秀

（哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，黑龍江哈爾濱 150001）

高血壓是指以體循環(huán)血壓增高為主要臨床表現(xiàn)的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險因素和引發(fā)心臟病和腦卒中的主要原因[1]。盡管如此，高血壓確切的發(fā)病機制仍尚未完全闡明，并且對于原發(fā)性高血壓的治療還是以控制血壓維持治療為主，無法達到治愈。另外，長期高血壓會導致心臟、腦、腎臟和腦等靶器官損傷，因此，探索高血壓及其靶器官損傷的機制對防治高血壓及其靶器官損傷至關重要。 鈣敏感受體（calcium-sensing receptor,CaSR）是G 蛋白耦聯(lián)受體超家族成員之一，分布廣泛，可通過調(diào)節(jié)體內(nèi)Ca2+參與機體多種生理及病理過程，如凋亡、壞死、增殖和分化等，同時參與多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展，如心肌梗死[2]、高血壓和心肌病[3]等。近年來，越來越多的研究表明CaSR 在高血壓中發(fā)揮重要作用，不僅可影響甲狀旁腺激素（Parathormone, PTH）分泌和腎臟重吸收等參與血壓調(diào)節(jié)的過程，還可通過調(diào)節(jié)血管平滑肌結(jié)構(gòu)、功能與嗅覺神經(jīng)參與血壓調(diào)節(jié)，通過不同機制調(diào)節(jié)高血壓造成的靶器官損傷，因此，CaSR 可能成為防治高血壓及其靶器官損傷的有效靶點。筆者現(xiàn)從CaSR概述、對高血壓的影響以及在高血壓所致的靶器官-心臟和血管損害中作用，探討其可能的機制。

1 CaSR概述

1.1 CaSR結(jié)構(gòu)

CaSR 是細胞膜上G 蛋白耦聯(lián)受體，其從牛的甲狀旁腺中克隆出，負責Ca2+調(diào)節(jié)的受體[4]。CaSR 由1 078 個氨基酸殘基的多肽鏈組成，在結(jié)構(gòu)上由3 個功能結(jié)構(gòu)域構(gòu)成：可結(jié)合胞外各種配體的N 端胞外結(jié)構(gòu)域、傳遞各種信號的富含半胱氨酸的七次跨膜螺旋結(jié)構(gòu)域和將受體與胞內(nèi)細胞骨架連接的具有調(diào)節(jié)蛋白激酶磷酸化位點的細胞內(nèi)羧基末端[5]。CaSR 活化后通過引起細胞內(nèi)Ca2+濃度增加進而參與多種細胞活動，如細胞增殖、分化和凋亡等。進一步研究發(fā)現(xiàn)CaSR 的效應發(fā)揮還具有組織特異性，涉及多種G 蛋白結(jié)合和信號通路激活，從而使其成為治療親鈣性和非親鈣性疾病的有價值靶點[6]。

1.2 CaSR分布及作用

CaSR 首次在內(nèi)分泌腺中被證實存在，即甲狀旁腺中。之后，其也在心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)中被發(fā)現(xiàn)。近來研究還發(fā)現(xiàn)CaSR 在免疫組織和細胞中存在表達。既然CaSR 在組織和細胞中表達廣泛，因而其也發(fā)揮多樣的生理、病理作用。在甲狀旁腺中，CaSR 受循環(huán)中血清Ca2+的調(diào)控從而控制PTH 和降鈣素的合成與分泌過程。CaSR 通過平衡從胃腸道吸收Ca2+，參與泌尿系統(tǒng)Ca2+的排泄和骨的形成及分解，維持體內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)CaSR 參與心肌細胞的肥厚、凋亡和心肌纖維化以及血管重構(gòu)過程，而且在心肌細胞上還發(fā)現(xiàn)一種特殊形式的CaSR，在心臟發(fā)育、功能和穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。另外，CaSR 表達的降低還會導致心肌興奮-收縮耦聯(lián)障礙，導致心肌收縮功能降低。在免疫系統(tǒng)中，巨噬細胞、T 淋巴細胞和中性粒細胞的CaSR 活化不僅可促進炎癥細胞因子分泌從而加劇炎癥反應[7]，且其誘導的大型胞飲作用會促進巨噬細胞的哨崗功能[8]。由此可見，進一步研究與探索CaSR 表達與分布有利于對其功能的進一步了解。

2 CaSR對高血壓的影響

2.1 CaSR 通過調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素和腎臟重吸收影響高血壓

腎臟對全身Ca2+穩(wěn)態(tài)至關重要。尿Ca2+的排泄可被視為對內(nèi)分泌和局部刺激的綜合腎臟反應。CaSR 對血漿Ca2+水平升高發(fā)生許多適應性反應，包括控制PTH 釋放和調(diào)節(jié)腎臟鈣處理。甲狀旁腺是調(diào)節(jié)人體Ca2+的內(nèi)分泌腺，CaSR 在甲狀旁腺細胞中功能性表達，并通過其在感知血漿中的濃度變化從而調(diào)節(jié)PTH，發(fā)揮重要生理作用。PTH 在血壓調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[9]。2005年，RYBCZYNSKA 等[10]通過CaSR 的變構(gòu)激活劑NPS R-568 藥物性切除自發(fā)性高血壓大鼠甲狀旁腺后，可顯著降低大鼠平均動脈壓，且引起的血壓降低與手術切除自發(fā)性高血壓大鼠甲狀旁腺相近。另外，使用NPS R-568 藥物性切除正常Wistar-Kyoto（WKY）大鼠甲狀旁腺不能改變其平均動脈壓，而手術切除甲狀旁腺則會引起大鼠血壓進一步降低，該研究表明CaSR 的變構(gòu)激活劑NPS R-568 只在甲狀旁腺存在的情況下降低自發(fā)性高血壓大鼠的血壓，而在WKY 大鼠卻無此作用，推測NPS R-568 的這種效應可能與甲狀旁腺高血壓因子分泌減少相關。而進一步使用選擇性CaSR 拮抗劑NPS 2143 作用于正常大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，NPS-2143 可顯著升高血漿PTH、Ca2+以及血壓[11]。同樣，臨床研究發(fā)現(xiàn)急性給予正常人群PTH 會導致血管舒張，引起血壓下降；而慢性給予PTH 則會導致持續(xù)性高血壓。這些研究表明CaSR 對血壓的影響可能具有作用時程的差異性，因此有必要進一步研究其機制。最近的研究還顯示，PTH 增高時，CaSR-代謝型γ-氨基丁酸B1 受體之間的異源復合物形成增加可進一步觸發(fā)PTH 分泌[12]，因此，這進一步為CaSR 作為靶點治療提供可能性。除了Ca2+轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，CaSR 信號影響相關的遠端Na+-K+-2Cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白NKCC2 和NCC。NKCC2 和NCC 通過無賴氨酸激酶和同源Ste20 相關激酶SPAK、OSR1 組成的激酶級聯(lián)激活[13]。WNK-SPAK/OSR1-NKCC2/NCC 通路的功能獲得性突變導致腎鹽潴留和高血壓。CaSR信號通過WNK-SPAK/OSR1 級聯(lián)調(diào)節(jié)沿遠端腎單位的鹽重吸收，從而導致高血壓[14]。最近的進展強調(diào)了CaSR 信號激活涉及microRNA 調(diào)控的新信號通路，RANIERI 等[15]證明CaSR 信號通過水通道蛋白-2靶向miRNA-137，降低水通道蛋白-2 豐度從而影響血壓。這些研究結(jié)果表明CaSR 及其對腎臟的重吸收與處理和血壓存在潛在影響。

2.2 CaSR 通過調(diào)節(jié)血管平滑肌細胞結(jié)構(gòu)和功能影響高血壓

CaSR 與血管平滑肌細胞（vessel smooth muscle cell, VSMC）的功能及血壓調(diào)節(jié)密切相關。SCHEPELMANN 等[16]研究發(fā)現(xiàn)靶向敲除VSMC 中CaSR 可使小鼠VSMC 舒張壓和平均動脈壓均顯著降低，CaSR 靶向切除引起的低血壓在動物活動期最明顯且不能被高鹽飲食緩解。與之相反，ZHANG 等[17]發(fā)現(xiàn)藥物性激活CaSR 可減少自發(fā)性高血壓大鼠的血管收縮并增強血管舒張，而CaSR 對血管功能的影響與磷脂酶C-肌醇1，4，5-三磷酸/腺苷酸環(huán)化酶-V/環(huán)磷酸腺苷/腎素-血管緊張素系統(tǒng)（reninangiotensin system, RAS）通路活化和蛋白激酶C 功能調(diào)節(jié)相關[18]。CHOW 等[19]在人VSMC 的研究發(fā)現(xiàn)，CaSR 介導的Ca2+進入可能是通過TRPC6 編碼的受體控制的通道，由磷脂酶C/蛋白激酶Cε 級聯(lián)調(diào)節(jié)，然而CaSR 在VSMC 的此種作用對血管生理功能的調(diào)節(jié)作用尚不知曉，有待于進一步研究。

2.3 CaSR通過嗅覺感覺神經(jīng)影響高血壓

嗅覺感覺神經(jīng)元纖毛和鞭毛上表達的嗅覺感覺受體可以感知氣味、化學物質(zhì)和機械刺激，幫助動物以各種類型的反應和行為與其環(huán)境相互作用。臨床上，通過嗅覺刺激的芳香療法有益于原發(fā)性高血壓患者的交感神經(jīng)調(diào)節(jié)。LEE 等[20]發(fā)現(xiàn)CaSR 在嗅感覺神經(jīng)元纖毛上表達，其激活使嗅感覺神經(jīng)元去極化，并誘導嗅小球終末側(cè)Ca2+內(nèi)流，激活嗅覺CaSR 可顯著升高動脈血壓和腎交感神經(jīng)活性，隨后降低腎血流量，腎、肝和腸微循環(huán)。這些研究結(jié)果提示，嗅覺上皮中CaSR 的激活與交感神經(jīng)興奮增加的外周血管阻力之間存在直接耦聯(lián)[21]。

3 CaSR對高血壓靶器官的影響

高血壓患者長期血壓控制欠佳，增加了心臟和血管的負荷，引起心肌肥厚、纖維化、血管內(nèi)皮損傷和VSMC 增殖，最終導致心臟、血管等高血壓靶器官損傷。隨著病情的逐漸發(fā)展，甚至可出現(xiàn)器官衰竭，危害患者的生命。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，CaSR參與高血壓所致的靶器官損傷。

3.1 對心臟的影響

長期血壓控制不佳可引起心臟結(jié)構(gòu)和功能改變，最終發(fā)生心力衰竭。高血壓所致心肌損傷的病理、生理變化，包括心肌細胞凋亡、肥大和心肌纖維化，最終導致心室重構(gòu)。許多研究已經(jīng)證實CaSR 在高血壓造成的心肌損傷中發(fā)揮重要作用。在AngⅡ誘導的體外高血壓模型中發(fā)現(xiàn)，CaSR 活化可誘導心肌細胞肥大，機制與鈣調(diào)磷酸酶途徑活化相關。DYUKOVA 等[22]在成年大鼠心室肌細胞中使用內(nèi)皮素-1 后可上調(diào)CaSR 表達，同時引起心肌細胞適應性肥大，然而，內(nèi)皮素-1 引起的CaSR 上調(diào)是否在高血壓模型中也可引起心肌肥大尚待進一步研究。

ZHANG 等[23]在自發(fā)性高血壓大鼠中觀察到，高血壓的發(fā)生不僅伴隨著大鼠血壓升高、心肌細胞凋亡、肥大和纖維化的增加，同時發(fā)現(xiàn)CaSR 表達降低；體內(nèi)使用CaSR 變構(gòu)激活劑NPS R-568 激活自發(fā)性高血壓大鼠CaSR，可顯著降低血壓并改善心室重構(gòu)，其機制可能與CaSR 激活促進新型RAS 活化增加和經(jīng)典RAS 活化減少相關。然而，HONG 等[24]在相同的試驗模型中使用CaSR 特異性抑制劑Calhex231 干預CaSR 后發(fā)現(xiàn)，抑制CaSR 可明顯降低自發(fā)性高血壓大鼠血壓，減少心肌細胞凋亡，這與調(diào)節(jié)線粒體動力學相關蛋白有關。在異丙腎上腺素（Isoprenaline, ISO）誘導的大鼠高血壓模型中，LU 等[25]體內(nèi)應用CaSR 激動劑或抑制劑處理大鼠后發(fā)現(xiàn)，CaSR 活化促進心臟肥大和心力衰竭，同時增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和凋亡蛋白的表達。同樣，CaSR介導的這種作用在胸主動脈縮窄導致的高血壓模型中得到了進一步的驗證，而且可能與心肌細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和凋亡增加與肌漿網(wǎng)Ca2+釋放到線粒體降低線粒體膜電位有關。LIU 等[26]的研究進一步證實CaSR 活化誘導ISO 大鼠心臟擴大、心功能不全以及心肌細胞肥厚、凋亡。LU 等[27]使用黃芪甲苷Ⅳ可改善ISO 誘導的大鼠心肌肥厚和細胞凋亡，機制與黃芪甲苷Ⅳ抑制CaSR 介導的細胞內(nèi)游離Ca2+濃度、鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ和鈣調(diào)磷酸酶信號通路活化相關。因此，CaSR 有望成為防治高血壓所致心肌細胞肥厚和凋亡的有效靶點。

心肌纖維化中成纖維細胞的作用至關重要，CaSR 在心臟成纖維細胞中功能性表達。CHI 等[28]發(fā)現(xiàn)CaSR 劑量依賴性地誘導心臟成纖維細胞的增殖和表型轉(zhuǎn)化，機制與細胞內(nèi)Ca2+釋放、MEK1/2 途徑磷酸化、自噬途徑激活和膠原形成相關。進一步在ISO 誘發(fā)的心臟肥大模型中證實，CaSR 特異性抑制劑Calhex231 預處理可預防心臟纖維化，降低MMP-3和MMP-9 表達[29]。這些研究表明成纖維細胞CaSR活化可促進高血壓所致心肌纖維化，靶向抑制或干預成纖維細胞CaSR 可有效防治心肌纖維化，改善心室重構(gòu)。

近期研究顯示，紅酒中含量最豐富的多酚-二苯乙烯化合物白藜蘆醇長期使用可通過調(diào)節(jié)嗜鉻細胞的鈣穩(wěn)態(tài)，預防自發(fā)性高血壓大鼠收縮壓升高，但不會逆轉(zhuǎn)心肌肥厚[30]，因此，CaSR 可能通過調(diào)節(jié)嗜鉻細胞鈣穩(wěn)態(tài)來預防原發(fā)性高血壓患者收縮壓升高，發(fā)揮降低高血壓造成的心臟損傷作用。此外，GUO 等[31]研究使用不同種類鈣離子通道調(diào)節(jié)藥物觀察自發(fā)性高血壓大鼠心肌微結(jié)構(gòu)改變，發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)鈣通道可改善自發(fā)性高血壓大鼠血壓及高血壓造成的心肌細胞微結(jié)構(gòu)改變，然而是否也可通過調(diào)節(jié)CaSR 實現(xiàn)對血壓和高血壓造成的心肌損傷進行調(diào)節(jié)尚待進一步研究。

3.2 對血管的影響

高血壓會造成血管結(jié)構(gòu)和功能的改變。VSMC過度增殖在高血壓及靶器官損害中起重要作用。激活CaSR 可促進VSMC 增殖、存活和抑制凋亡，參與高血壓的血管重構(gòu)。ZHAO 等[32]通過CaSR 拮抗劑NPS 2143 特異性在體外抑制自發(fā)性高血壓大鼠和WKY 大鼠提取的VSMC 的CaSR 后發(fā)現(xiàn)，抑制CaSR可促進自發(fā)性高血壓大鼠VSMC 增殖，抑制細胞凋亡，其作用是通過激活RAS 信號傳導來實現(xiàn)的。SUN 等[33]分別給予自發(fā)性高血壓大鼠和WKY 大鼠CaSR 變構(gòu)激活劑NPS R-568 腹膜注射后發(fā)現(xiàn)，CaSR激活明顯降低自發(fā)性高血壓大鼠血壓，減少胸主動脈增生以及重構(gòu)，而機制與RAS 活性被抑制相關。這表明CaSR 與高血壓所致的血管重構(gòu)密切相關，可通過調(diào)節(jié)RAS 活性改善高血壓所致的VSMC 增殖和血管重構(gòu)。QU 等[34]則同時對自發(fā)性高血壓大鼠和高血壓患者血漿中CaSR 與RAS 成分進行檢測，結(jié)果顯示，CaSR 水平與血壓水平、血漿中cAMP 和AngⅡ水平呈負相關，與腎素水平呈正相關。此研究進一步在人體中驗證了CaSR 對血壓的影響及其與RAS的關系。然而，也有研究顯示，給予自發(fā)性高血壓大鼠體內(nèi)注射CaSR 特異性抑制劑Calhex231 后，大鼠血壓明顯降低，血管重構(gòu)明顯減輕，機制與CaSR介導的線粒體裂變增加[35]，以及NLRP3 炎癥體活化增加[36]有關。這種差異可能與使用的藥物的作用機制及時間相關，仍待進一步研究。但是，炎癥機制以及線粒體動力學機制的探索豐富了CaSR 在高血壓造成的血管損傷中的機制研究，從而為高血壓機制的研究開辟了新的方向。此外，RANIERI 等[37]研究發(fā)現(xiàn)，橄欖葉提取物可活化CaSR，改善自發(fā)性高血壓大鼠血管功能。

4 小結(jié)

CaSR 廣泛分布在機體各個組織器官中，其在心血管系統(tǒng)疾病中的作用越來越受到關注，尤其是高血壓及其靶器官損傷。在高血壓中，CaSR 不僅可通過調(diào)節(jié)PTH、腎臟重吸收、VSMC 結(jié)構(gòu)與功能以及嗅覺神經(jīng)直接參與高血壓的發(fā)病過程，還參與心肌細胞凋亡、肥厚、心臟重構(gòu)、纖維化、血管鈣化和血管重構(gòu)等多種心臟和血管等高血壓靶器官損傷過程。CaSR 可通過多種機制參與高血壓的發(fā)生、發(fā)展，因此調(diào)節(jié)CaSR 可發(fā)揮高血壓保護效應，進而有望成為治療高血壓及其并發(fā)癥的有效靶點，但由于疾病狀態(tài)下細胞之間的復雜關系，將其應用于臨床仍任重道遠。