2022年3月8日，世界首例接受豬心移植的心臟病患者大衛(wèi)·貝內(nèi)特（David Bennet）在術(shù)后兩個月去世。盡管令人遺憾，但給異種器官移植的未來帶來了新的希望。圍繞著異種移植的種種爭議與討論也并未隨他的去世而終止。那么異種移植到底是什么？為何會在醫(yī)學界引起如此大的關注？本文將為大家一一進行揭秘。

為什么要研究異種移植？

器官移植是治療終末期器官功能衰竭的最有效方法，但全球移植器官供體嚴重短缺，每天都有人在等待中離世。據(jù)不完全統(tǒng)計，我國每年約有150萬人需要進行器官移植，但每年的器官捐獻者僅約1萬人，最終能夠得到移植器官的人數(shù)遠遠低于需要治療的人數(shù)。人類器官來源嚴重短缺，極大限制了器官移植技術(shù)的臨床應用，而異種移植成為解決“移植器官荒”的一個選擇。

異種移植，顧名思義是指將一個物種的細胞、組織和器官移植到另一個物種體內(nèi)。近年來，隨著免疫生物學、基因工程學的研究深入發(fā)展，異種器官移植獲得了長足的進步，有望成為解決移植器官短缺的有效手段。

異種移植幾經(jīng)沉浮的發(fā)展歷史

或許讀者會認為，異種移植是最近才興起的，實則不然。相較于同種異體器官移植，異種移植研究開始的時間更早，其歷史可追溯到300多年前。

異種移植的雛形源于17世紀法國。當時，一位15歲的男孩因未知感染出現(xiàn)嚴重高熱，在對他進行數(shù)十次當時流行的放血療法后，男孩體內(nèi)嚴重缺血，當時的醫(yī)生將新鮮的羊羔血注射到患者的靜脈中，不久，該患者的身體竟然恢復正常。受此鼓舞，醫(yī)生又多次對男孩進行類似的異種輸血，血液來源包括羊羔血和小牛血。但患者最終由于多次輸血而死亡，而異種輸血的研究也因此被叫停。

此后，異種器官移植開始被不斷研究。移植供體從羊、狒狒到黑猩猩等靈長類動物，研究的移植器官包括腎臟、肝臟、心臟，甚至還有睪丸，從解決器官衰竭到提升器官功能，研究方式可謂層出不窮。但由于技術(shù)限制，移植效果不佳，均以失敗告終，也導致異種移植的研究進展十分緩慢，甚至曾一度被禁止。

發(fā)生在20世紀80年代至90年代的4例異種移植案例的失敗，更是讓異種器官移植臨床應用直接被禁。1984年，在美國洛杉磯，醫(yī)生給一個早產(chǎn)兒女嬰進行了狒狒心臟移植，女嬰存活1周后死亡。1992年6月，在美國匹茲堡，有醫(yī)生對2例患者進行狒狒肝臟移植，其中1例于術(shù)后70天死于復合性感染，另外1例于術(shù)后26天死于膽道并發(fā)癥腹膜炎。1992年10月，在美國，因等不到同種肝臟，醫(yī)生對一位暴發(fā)性肝昏迷患者實施了豬肝臟移植，患者在移植術(shù)完成24小時后死亡。以上連續(xù)4例的異種移植失敗案例使得異種移植臨床應用研究經(jīng)歷了漫長的冰凍時代，而這一“凍”就是30年。

“二師兄”帶來的曙光

在異種移植的研究停滯不前時，同種器官捐獻和移植得到了充分發(fā)展。但由于器官的供需比例嚴重失調(diào)，導致每年仍有大量的器官衰竭患者因等不到移植器官而死亡。直到近年來，隨著免疫生物學和基因工程學研究的深入發(fā)展，異種器官移植的研究才獲得了長足進步。

早期的異種移植供體主要是類人猿。與靈長類動物相比，豬在免疫學和生理學方面的差異雖與人類差距較大，但豬不是保護級動物，涉及倫理學的障礙相對較少，可以被大規(guī)模生產(chǎn)，且具有與人類器官大小相似、基因容易改造等優(yōu)點，已逐漸成為目前異種器官移植最理想的供體。通過對供體豬進行基因改造，使得異種移植在克服超急性排斥反應和跨物種感染上有了新的突破。這些成就催生了一系列“異種移植亞臨床研究模型”問世。

2020年12月14日，美國食品藥品管理局（FDA）正式批準一種無α-半乳糖的基因修飾豬可用于生產(chǎn)食品和醫(yī)藥產(chǎn)品等潛在用途，這是全球首個獲批的基因修飾豬產(chǎn)品，也是首次批準基因修飾動物的食用和醫(yī)用雙用途，具有里程碑意義。2021年10月20日，世界首例豬腎移植手術(shù)在紐約大學醫(yī)學院朗格醫(yī)療中心完成。這是自異種移植臨床研究被叫停后近30年以來，首例在人體中進行的異種移植研究。隨后，在美國先后又有兩組醫(yī)生將基因編輯的豬腎臟移植到腦死亡遺體上，以此來研究豬腎移植入人體后器官功能及免疫反應。這些異種器官移植亞臨床實驗，為推進異種移植進入真正的人體臨床觀察提供了科學基礎依據(jù)。

2022年1月7日，美國馬里蘭大學醫(yī)學中心外科醫(yī)生為晚期心臟病患者貝內(nèi)特進行了基因修飾豬心臟移植手術(shù)，這是全球首例將豬來源心臟移植到人類受體的手術(shù)。術(shù)中使用的豬經(jīng)過改造，被“敲除了”三個會引起人排斥反應的基因，以及一個預防豬心組織過度生長的基因。豬心臟移植術(shù)后，貝內(nèi)特體內(nèi)檢測到正常的心跳、脈搏和血壓，且沒有明顯的排斥反應。遺憾的是移植手術(shù)2個月后，貝內(nèi)特不幸死亡。盡管患者難逃死亡的結(jié)局，但這一豬心移植手術(shù)是劃時代的醫(yī)學進步。其至少證明了轉(zhuǎn)基因動物的心臟可以在人體內(nèi)發(fā)揮作用且不會立即被排斥。這一臨床實驗給數(shù)十萬遭受器官衰竭的患者帶來了希望。

異種移植，前方路漫漫

本次世界首例豬心移植手術(shù)的短暫成功也給異種器官移植的未來帶來了曙光。這是不是意味著異種移植臨床應用很快就要成為現(xiàn)實呢？其實異種器官移植仍然存在很多技術(shù)難題和安全風險。為了避免異種移植淪為學術(shù)或資本炒作的噱頭，在國家衛(wèi)生健康委指導下，中國器官移植發(fā)展基金會近期發(fā)布了《中國人體異種器官移植臨床試驗專家共識》，明確對于異種器官移植，應本著“鼓勵研究、審慎發(fā)展”的態(tài)度，科學評價研究進展、清醒認知相關風險。而橫跨在異種移植的四大障礙——免疫排斥反應、生物安全、跨種系適配、社會倫理——仍然是制約著異種移植發(fā)展的難題。

免疫排斥反應 "迄今為止，人類同種器官移植的免疫排斥反應問題尚未完全解決，而異種移植所產(chǎn)生的超急性與急性排斥反應比同種異體器官移植要更加復雜，這也造成了異種移植最大的障礙。在異種移植中，從超急性排斥反應開始，急性體液性異種移植排斥反應和細胞介導的排斥反應接連發(fā)生，可在幾分鐘內(nèi)使器官功能紊亂，甚至導致器官衰竭。通過對供體豬進行基因編輯，將豬引發(fā)異種免疫排斥反應的特異基因破壞掉，是目前克服排斥反應的主要方法，已被證實可延長在靈長類動物受體中的存活時間。本次豬心移植患者術(shù)后僅2個月便已去世，并不能完全排除基因編輯豬心臟移植入人體不會導致排斥反應發(fā)生。

生物安全 "跨物種移植不可忽視的一點是生物安全風險存在重大隱患。例如異種內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)病毒在人類傳播可能出現(xiàn)生物安全性風險。以當前主流異種供體豬為例，目前已知豬體內(nèi)帶有“人→非人”動物互傳的微生物有18種。其中，最難消滅的是豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）對公共衛(wèi)生安全構(gòu)成威脅。PERV是一種以DNA形式整合入豬基因組中的反轉(zhuǎn)錄病毒，可隨細胞基因組的復制而復制。部分豬源細胞可釋放PERV病毒顆粒，并能感染多種體外培養(yǎng)的人源細胞。因此，消除PERV的潛在跨物種感染風險，是異種器官移植的必要安全考慮。此外，除了已知的微生物，我們也不能完全排除來自異種供體的未知微生物在人類傳播的風險。

跨種系適配 "雖然豬的器官與人的器官在結(jié)構(gòu)和大小上具有一定的相似性，但是在移植入人體后，移植器官是否能夠與人的機體一直保持尺寸合適？是會停止生長，還是會繼續(xù)生長？如果繼續(xù)生長，會不會對受體健康產(chǎn)生影響？這些都還需要進一步探討。此外，豬的器官在生理功能方面與人體存在一定的差異，這些差異可能會影響異種移植器官在受體體內(nèi)的長期存活。

生命倫理 "異種移植的手術(shù)方案在幾年前就已經(jīng)提出，之所以近兩年才得以實施，而且進展緩慢，其中一個非常重要的原因就是倫理限制。而今年，貝內(nèi)特之所以能夠接受豬心移植這項實驗性療法，依據(jù)的是FDA的“同情使用”條款。目前，異種器官移植在美國還從未被正式批準。異種器官移植涉及生命和人格尊嚴、社會公共安全等問題，在移植醫(yī)學中更需加強倫理學規(guī)范。近期發(fā)布的《中國人體異種器官移植臨床試驗專家共識》以及此前中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發(fā)的《關于加強科技倫理治理的意見》為異種器官移植、基因編輯等科技倫理治理明確了界限。

異種移植，中國一直在努力

我國已經(jīng)成為世界第二大器官移植國家，且可以進行全部種類的器官移植。心臟移植、肺移植在近幾年也得到了快速的發(fā)展，達到國際先進水平，但與美國相比，器官短缺問題其實更為嚴峻。如何平衡器官移植的供需關系？異種移植提供了一個新的解決思路。目前國內(nèi)有多個團隊正在進行異種器官移植的研究，盡管起步較晚，但發(fā)展較為迅速。

異種器官移植的發(fā)展，離不開供體產(chǎn)業(yè)、臨床研究的共同發(fā)展。國內(nèi)目前已有專門用于研究基因編輯豬的異種器官移植實驗室。首個基因編輯小型豬供體產(chǎn)學研繁育基地，也于2020年在四川內(nèi)江國家農(nóng)業(yè)科技園內(nèi)落戶，目前已經(jīng)可以培育多種基因修飾的人源化供體豬。盡管我國目前基因編輯技術(shù)、基因編輯豬的生產(chǎn)能力已接近國際先進水平，然而在異種移植技術(shù)的基礎研究和臨床前實驗研究方面，與發(fā)達國家仍然存在一定差距。

雖然豬是目前異種器官移植的主要供體源，但在進行推廣應用前，需要先在猴、猩猩和狒狒這些靈長類動物身上做動物實驗。如果不進行動物實驗，無法明確具體的基因編輯應該怎樣組合優(yōu)化，才可以獲得適配于人體的基因編輯供體豬。目前國際上多采用狒狒和猴進行動物實驗，而由于地理環(huán)境限制，我國并沒有野生狒狒，主要是在猴體內(nèi)進行動物實驗，而實驗常用的藏酋猴和食蟹猴也因數(shù)量稀缺、價格高昂，使得這類實驗進行起來很困難。

除了動物實驗之外，我國無指定病原體（DPF）設施的建設也是一個需要加強之處。DPF為醫(yī)用供體豬提供一個完全封閉的飼養(yǎng)環(huán)境，保障豬的培育過程中不受外界病原微生物等因素的侵襲。而針對基因編輯的供體豬，美國FDA要求其必須要在DPF級別的超潔凈環(huán)境中繁育兩代以上，要定時檢測FDA指定的各類病原體，只有指定病原體陰性的豬才能用于臨床試驗。值得一提的是，今年3月份，我國的異種器官移植供體產(chǎn)學研用基地項目開始在四川內(nèi)江啟動建設。依據(jù)規(guī)劃，將建設醫(yī)用豬DPF（超潔凈級）設施，包括封閉式檢疫舍和一系列無菌級別的手術(shù)間、養(yǎng)殖舍等，將推動探索把醫(yī)用豬的心臟、腎臟等器官移植給人類，挽救臟器功能衰竭患者的生命。

隨著全球首例豬心臟異種移植臨床試驗的開展，異種器官移植迎來了新時代的開始，也許未來幾年會有更多的異種器官移植臨床試驗陸續(xù)進行，但對未來保持樂觀的同時，我們還需要保持冷靜和理智。除了攻克尚待解決的異種器官移植的難題，還需要明確為了延長生命，科技手段的邊界在哪里。