曾國(guó)華 楊向紅 呼邦傳 沈 燕 沈錦松

1.桐鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，浙江桐鄉(xiāng) 314500；2.浙江省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，浙江杭州 310000

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是指短時(shí)間內(nèi)腎功能急速下降的臨床綜合征，為重癥患者常見(jiàn)的危重病癥，與患者病死率直接相關(guān)，同時(shí)還與遠(yuǎn)期心血管疾病、慢性腎臟病等不良事件有關(guān)[1]。研究表明，AKI 發(fā)病率超過(guò)30%，危急重癥患者一旦發(fā)生AKI，則會(huì)延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間，增加住院費(fèi)用，并加大臨床治療難度，患者預(yù)后較差。AKI的高病死率與患者疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，也與未能早期有效、準(zhǔn)確地診斷疾病并積極予以治療有較大聯(lián)系，因此早期準(zhǔn)確地識(shí)別、診斷AKI 并及時(shí)采取有效治療措施，對(duì)降低腎臟不良事件發(fā)生率及病死率尤為重要[2,3]。血漿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin，pNGAL）、胱抑素C（cystatin C，CysC）與腎功能損傷有關(guān)，二者可作為判斷早期腎損害的指標(biāo)[4,5]。血肌酐（serum creatinine，SCr）可反映機(jī)體腎功能狀態(tài)，通過(guò)判斷腎小球?yàn)V過(guò)功能，對(duì)腎損傷情況進(jìn)行預(yù)測(cè)；雖然多數(shù)研究認(rèn)為SCr在AKI 中不敏感，且僅適用于晚期評(píng)估，易受年齡、性別、種族、機(jī)體肌肉營(yíng)養(yǎng)狀況、病理狀態(tài)及藥物等因素的影響，但其仍是判斷AKI 預(yù)后的基本指標(biāo)之一。序貫器官衰竭評(píng)估（sequential organ failure assessment，SOFA）評(píng)分可對(duì)器官功能損傷程度進(jìn)行評(píng)估，與重癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[6]。臨床可通過(guò)監(jiān)測(cè)上述指標(biāo)在AKI 患者中的變化以判斷預(yù)后情況。本研究通過(guò)檢測(cè)重癥AKI 患者的pNGAL、CysC、SCr 水平并進(jìn)行SOFA 評(píng)分，探討上述參數(shù)聯(lián)合對(duì)重癥AKI 患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值，為臨床診治提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015 年12 月至2020 年12 月桐鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院收治的80 例重癥AKI 患者的臨床資料，根據(jù)28d 生存情況將其分為生存組（n=53）和死亡組（n=27）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《KDIGO 急性腎損傷臨床實(shí)踐指南》[7]中AKI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均為重癥患者；③臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾接受過(guò)腎切除術(shù)者；②行腎移植或腎替代治療者；③合并其他腎臟疾病者；④合并惡性腫瘤患者；⑤合并心、肝、腦等臟器功能障礙者。本研究經(jīng)桐鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)（批件號(hào)：TXYY-2022-004），所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

收集兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、基礎(chǔ)疾?。òǜ哐獕?、糖尿病、心血管疾病、慢性阻塞性肺疾?。?、AKI 病因（膿毒癥、腎毒素、手術(shù)、缺血、其他）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、尿酸（uric acid，UA）、pNGAL、CysC、SCr 水平及SOFA 評(píng)分。采集兩組患者的清晨空腹靜脈血5ml，離心后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)pNGAL 水平，免疫比濁法檢測(cè)CysC、SCr 水平。SOFA 評(píng)分[8]包括呼吸、心血管、肝、凝血、腎及神經(jīng)系統(tǒng)，最高分24 分，分值越高提示患者的器官功能越差。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 20.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析處理。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；采用Pearson 法進(jìn)行相關(guān)性分析，繪制受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線）分析各參數(shù)的診斷價(jià)值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床資料比較

兩組患者的性別、年齡、BMI、基礎(chǔ)疾病、AKI病因、BUN 及UA 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），死亡組患者的pNGAL、CysC、SCr 水平及SOFA 評(píng)分均顯著高于生存組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的臨床資料比較

2.2 重癥AKI 患者的pNGAL 水平與CysC、SCr、SOFA 評(píng)分的相關(guān)性

重癥AKI 患者的pNGAL 水平與CysC、SCr、SOFA 評(píng)分均呈正相關(guān)（r=0.529、0.531、0.523，P＜0.05）。

2.3 pNGAL、CysC、SCr 和SOFA 評(píng)分單獨(dú)及四項(xiàng)聯(lián)合預(yù)測(cè)重癥AKI 患者預(yù)后的ROC 曲線分析

pNGAL、CysC、SCr 及SOFA 評(píng)分單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)重癥AKI 患者預(yù)后的曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為0.776、0.813、0.838、0.837、0.902，見(jiàn)表2、圖1。

圖1 pNGAL、CysC、SCr 和SOFA 評(píng)分單獨(dú)及四項(xiàng)聯(lián)合預(yù)測(cè)重癥AKI 患者預(yù)后的ROC 曲線

表2 pNGAL、CysC、SCr 和SOFA 評(píng)分單獨(dú)及四項(xiàng)聯(lián)合預(yù)測(cè)重癥AKI 患者預(yù)后的ROC 曲線

3 討論

AKI 是危重癥患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥，是由多種致病因素引起的腎功能急劇降低的腎臟疾病，表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過(guò)率下降，SCr、BUN 等代謝物潴留于體內(nèi)，水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，嚴(yán)重影響患者預(yù)后，其轉(zhuǎn)歸取決于原發(fā)病、疾病嚴(yán)重程度、腎損傷持續(xù)時(shí)間及患者的腎臟儲(chǔ)備功能[9,10]。重癥患者一旦發(fā)生AKI，病情進(jìn)展迅速，腎功能急劇下降，部分患者腎功能無(wú)法恢復(fù)，臨床救治困難，如不能及時(shí)采取有效治療措施，易發(fā)展為慢性腎衰竭，進(jìn)一步增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。盡管AKI 相關(guān)的基礎(chǔ)和臨床研究取得一定進(jìn)展，腎臟替代療法得以推廣，但AKI的病死率仍居高不下，發(fā)生慢性腎臟病甚至終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)較高[11]。尋找一種可有效評(píng)價(jià)患者死亡結(jié)局的方法，并早日采取相應(yīng)預(yù)防或干預(yù)措施，對(duì)改善患者預(yù)后、降低病死率具有重要意義。AKI病因復(fù)雜、病情進(jìn)展迅速，單一指標(biāo)判斷預(yù)后的準(zhǔn)確性有限，因此選擇多指標(biāo)聯(lián)合判斷預(yù)后具有積極意義。

NGAL 屬于載脂蛋白超家族，主要由上皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞分泌，同時(shí)也表達(dá)于近端腎小管細(xì)胞[12]。正常情況下，NGAL 具有與轉(zhuǎn)鐵蛋白相似的功能，能夠通過(guò)介導(dǎo)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞分化，對(duì)維持腎臟正常生理功能具有重要作用。當(dāng)腎臟出現(xiàn)缺血或受到毒素刺激時(shí)，受損的腎小管上皮細(xì)胞大量合成NGAL，表現(xiàn)為pNGAL 水平升高[13]。同時(shí)，腎損傷后2h 即可監(jiān)測(cè)到pNGAL水平升高，故pNGAL 可作為評(píng)估腎損傷的敏感生物標(biāo)志物。此外，pNGAL 水平可反映缺血-再灌注所致的器官損傷程度，其能夠?qū)艘蜃应蔅 途徑產(chǎn)生刺激作用，導(dǎo)致諸多炎癥因子大量合成與釋放，擴(kuò)大機(jī)體炎癥反應(yīng)，從而加重腎損傷，進(jìn)一步影響患者病死率，因此，其對(duì)判斷患者預(yù)后具有重要指導(dǎo)意義[14]。楊火保等[15]研究顯示，死亡組膿毒癥AKI 患者的NGAL 水平較高，NGAL 水平與膿毒癥AKI 患者病情變化有關(guān)。CysC 屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族，是一種低分子量蛋白質(zhì)，因其在正常生理?xiàng)l件下帶電荷，因此，95%的CysC可自由通過(guò)腎小球?yàn)V出，并在近端小管被重吸收，當(dāng)腎臟受到輕微損傷時(shí)，血清CysC 濃度迅速增加，且其水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[16]；CysC具有生成迅速且血濃度穩(wěn)定的特征，腎臟是其唯一的濾過(guò)和代謝器官，是臨床測(cè)定腎小球?yàn)V過(guò)率的一種理想的內(nèi)源性指標(biāo)[17]。CysC 在腎小球中自由濾過(guò)并完全吸收，通過(guò)近端腎小管細(xì)胞分解代謝，且不被腎小管分泌到尿液中，因此，可通過(guò)測(cè)定CysC 水平準(zhǔn)確、有效地判斷腎小球?yàn)V過(guò)率情況，以了解腎損傷程度，對(duì)診斷AKI 和預(yù)測(cè)不良預(yù)后尤為重要[18]。SCr 屬于人體內(nèi)肌肉代謝產(chǎn)物，其可經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，在腎小管內(nèi)很少吸收，通過(guò)檢測(cè)SCr 可評(píng)估機(jī)體腎功能狀態(tài)，當(dāng)腎臟遭到損害時(shí)，腎小球?yàn)V過(guò)能力降低，導(dǎo)致肌酐無(wú)法排出體外而大量釋放進(jìn)入血液，最終表現(xiàn)為SCr 水平升高；當(dāng)臨床檢測(cè)到SCr 水平升高時(shí)，說(shuō)明腎臟損害已十分嚴(yán)重，可見(jiàn)該指標(biāo)水平與疾病嚴(yán)重程度關(guān)系密切[19]。目前，臨床主要通過(guò)監(jiān)測(cè)SCr 水平對(duì)AKI 病情進(jìn)展及預(yù)后進(jìn)行判斷，但SCr 水平受多種因素影響，對(duì)判斷早期AKI 腎損傷程度的敏感度不足，需要聯(lián)合其他腎損傷標(biāo)志物進(jìn)行測(cè)定，以更準(zhǔn)確地對(duì)腎損傷及預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。SOFA評(píng)分是評(píng)價(jià)多器官組織損傷程度的重要指標(biāo)，臨床常用于評(píng)估膿毒癥、AKI 等疾病的損傷程度，但研究發(fā)現(xiàn)該指標(biāo)對(duì)此類(lèi)疾病的早期預(yù)測(cè)仍存在一定限制性，故臨床可采用SOFA 評(píng)分輔助其他指標(biāo)對(duì)疾病的發(fā)生與發(fā)展進(jìn)行預(yù)測(cè)[20]。莊蘇園等[21]研究提示，SOFA 評(píng)分的高低可間接反映機(jī)體各臟器功能狀況，同時(shí)也是AKI 患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，死亡組患者的pNGAL、CysC、SCr 水平及SOFA 評(píng)分均顯著高于生存組，重癥AKI患者的pNGAL 水平與CysC、SCr、SOFA 評(píng)分均呈正相關(guān)，說(shuō)明pNGAL、CysC、SCr 水平及SOFA 評(píng)分與重癥AKI 患者的病情嚴(yán)重程度相關(guān)，可能參與AKI 的發(fā)生發(fā)展。隨著重癥AKI 患者病情的進(jìn)一步發(fā)展，腎損傷逐漸加重，表現(xiàn)出SOFA 評(píng)分增加及體內(nèi)pNGAL、CysC、SCr 水平上升，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子合成增加，加重腎臟損傷，導(dǎo)致病情加重，形成惡性循環(huán)。另外，ROC 曲線顯示，pNGAL、CysC、SCr 水平和SOFA 評(píng)分單獨(dú)及四項(xiàng)聯(lián)合預(yù)測(cè)重癥AKI患者預(yù)后的AUC 分別為0.776、0.813、0.838、0.837、0.902，說(shuō)明pNGAL、CysC、SCr 水平及SOFA 評(píng)分均可用于AKI 的預(yù)后評(píng)估，且四項(xiàng)聯(lián)合的診斷效能更高。由此可見(jiàn)，通過(guò)測(cè)定血清中pNGAL、CysC、SCr 水平并進(jìn)行SOFA 評(píng)分可盡早發(fā)現(xiàn)腎損傷，為制定合理治療方案及評(píng)估預(yù)后提供可靠科學(xué)依據(jù)，對(duì)降低病死率具有重要作用。

綜上所述，pNGAL、CysC、SCr 及SOFA 評(píng)分與重癥AKI 患者病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，且四項(xiàng)聯(lián)合對(duì)重癥AKI 患者預(yù)后預(yù)測(cè)的價(jià)值最高，可對(duì)合理制定治療方案及評(píng)估預(yù)后提供有效指導(dǎo)。