周雯怡 田 雨 沈 偉 傅 華 李 希 袁欣蓓 徐 旻

1.上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院血液科，上海 200032；2.上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院風濕科，上海 200032

惡性淋巴瘤（malignant lymphoma，ML）起源于淋巴結或淋巴組織，是以無痛性淋巴結腫大、乏力、發(fā)熱、盜汗、體重進行性下降等為主要臨床表現的惡性血液系統(tǒng)腫瘤[1]。類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以對稱性多關節(jié)炎為主要表現的自身免疫性疾病，可導致全身多器官、多系統(tǒng)受累。惡性淋巴瘤是類風濕關節(jié)炎的一種罕見且嚴重的合并癥，據流行病學統(tǒng)計，RA 患者的惡性淋巴瘤風險是總人群的1.5～3.0 倍，非霍奇金淋巴瘤為常見的ML 類型，其中尤以彌漫大B 細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）亞型占比較高[2,3]。目前，RA 合并ML 以零星個案報道及國內外少量回顧性研究為主，未見DLBCL 繼發(fā)RA 的病例報道。本文報道1 例DLBCL 患者在疾病隨訪中繼發(fā)RA，并探討兩種疾病之間可能存在的相關性。

1 病例資料

患者男性，53 歲，因“反復乏力3 年余，伴雙手指間關節(jié)腫痛3 個月”入院?；颊哂?018 年11月出現明顯乏力，伴左側腹股溝淋巴結腫大，大小約1cm×2cm，觸之無痛，后自覺逐漸增大至3cm×3cm并伴左下肢放射性疼痛，于外院就診，考慮淋巴結炎可能，予抗生素治療1 周，疼痛緩解，但淋巴結腫大未見改善。2019 年1 月患者勞累后出現反復低熱，自覺左側腹股溝淋巴結進行性增大，遂至武警醫(yī)院行淋巴結活檢術，術后病理送至復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院病理科會診，會診意見提示：（左側腹股溝）淋巴結侵襲性B 細胞淋巴瘤，形態(tài)符合DLBCL。免疫組織化學顯示：CD20（+）、CD3（-）、CD10（+）、Bcl6（+）、Mum1（-）、Bcl2（-）、C-myc（+80%）、Ki-67（+約90%）、CD21（-）。2019 年3 月患者行正電子發(fā)射計算機體層顯像示：隆突下、雙側腋窩及雙側頸部、腹膜后腹主動脈周圍、兩側髂血管周圍及雙側腹股溝多枚淋巴結、部分氟代脫氧葡萄糖代謝增高，考慮淋巴結腫瘤性病變可能；左側髂窩軟組織腫塊，邊緣呈環(huán)狀氟代脫氧葡萄糖代謝增高，考慮術后改變可能。骨髓穿刺提示：骨髓增生活躍，粒系、紅系、巨核系增生活躍，嗜酸性粒細胞可見，髓片偶見幼淋細胞。綜合上述相關檢查結果，診斷為DLBCL，生發(fā)中心來源，Ann-Arbor 分期Ⅲ期A組，淋巴瘤國際預后評分2 分?；颊哂?019 年4 月起規(guī)律行6 療程R-CEOP 方案（利妥昔單抗700mg+環(huán)磷酰胺1400mg+表柔比星177mg+長春新堿4mg+潑尼松50mg）化療。6 療程治療后患者因個人原因拒絕行后續(xù)2 療程治療。2019 年12 月起患者至上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院尋求中醫(yī)藥治療。于我院行相關影像學評估，6 療程治療后疾病評估為臨床緩解。后患者每半年至我院隨訪，病情穩(wěn)定。2021 年7 月患者因自覺雙手多關節(jié)腫痛3 個月余，伴明顯晨僵再次收治入院。患者既往否認基礎疾病病史，因工作需要長期吸煙、飲酒，生活欠規(guī)律。

入院查體：神清，精神可，左側腹股溝、兩側腋下及頸后可觸及數個腫大淋巴結，表面光滑，質地中等，活動度可，觸痛（±），胸骨無壓痛，雙手近端指間關節(jié)、掌指關節(jié)腫脹疼痛，膚溫偏高，晨僵，約半小時后緩解，各關節(jié)未見明顯畸形，雙手肌力V級，肌張力正常。

輔助檢查：紅細胞沉降率35mm/h，類風濕因子2660IU/ml，抗核抗體1∶320（核顆粒型），抗環(huán)瓜氨酸肽抗體480U/ml，葡萄糖磷酸異構酶1.37mg/L，乳酸脫氫酶197U/L，β2微球蛋白3830μg/L；細胞因子：白細胞介素受體-2 935U/ml，白細胞介素（interleukin，IL）-1β 22.41pg/ml，IL-5 21.55pg/ml，IL-8 200.06pg/ml，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）8.25pg/ml，轉 化 生 長 因 子-β 162pg/ml。雙手關節(jié)超聲示：雙手各指關節(jié)、雙側腕關節(jié)骨面毛糙增厚，凹凸不平，滑膜血流信號增加，軟骨面毛糙，厚薄不均勻。結合相關理化檢查及風濕科會診后，診斷為類風濕關節(jié)炎。

給予口服甲氨蝶呤10mg 每周1 次，來氟米特10mg 每日2 次，間斷服用依托考昔止痛治療。同時予胸部、上下腹部增強CT 評估淋巴瘤疾病情況，結果均顯示未見明顯淋巴結異常改變。3 個月后患者晨僵較前改善，雙手近端指間關節(jié)無明顯疼痛，腫脹較前改善。復查實驗室理化檢查：紅細胞沉降率20mm/h，類風濕因子1520IU/ml，葡萄糖磷酸異構酶1.4mg/L，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體460.3U/ml，細胞因子：白細胞介素受體-2 886U/ml，IL-1β＜2.44pg/ml，IL-5＜2.44pg/ml，IL-8＜2.44pg/ml，TNF-α＜2.44pg/ml，轉化生長因子-β 306pg/ml；乳酸脫氫酶162U/L，β2微球蛋白3060μg/L。2022 年2 月末次隨訪，患者病情平穩(wěn)。

2 討論

本例患者以左側腹股溝淋巴結腫大起病，根據淋巴結活檢、免疫組織化學及影像學結果，DLBCL診斷明確。該患者在化療結束后2 年，出現明顯的雙手多關節(jié)腫脹伴晨僵，血液檢測表明其血沉增快，類風濕因子及抗環(huán)瓜氨酸肽抗體滴度增高，關節(jié)超聲提示滑膜炎癥及軟骨破壞，根據2010 年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯盟制定的RA 分類標準[4]，明確診斷為RA。該患者在DLBCL 發(fā)病之后出現關節(jié)病變，考慮本例患者為DLBCL 繼發(fā)RA。

近年來的流行病學研究表明，RA 與非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤之間存在著密切的聯系，RA 患者伴發(fā)惡性淋巴瘤的風險較普通人群增高2 倍，且以男性患者居多[5,6]。RA 與淋巴瘤發(fā)病之間的相關因素最先由瑞典研究團隊報道，該團隊在一項基于RA并發(fā)淋巴瘤的大規(guī)模病例對照研究中證實，RA 疾病活動度的評分越高，淋巴瘤發(fā)生的風險越大[7]。最新的法國多中心研究同樣驗證高DAS28 與淋巴瘤發(fā)生風險的顯著相關性，且DLBCL 為主要并發(fā)的淋巴瘤亞型。此外，該項研究也提出在RA 的藥物治療中，甲氨蝶呤、TNF 阻滯劑的使用與淋巴瘤的發(fā)生之間并無顯著關聯[8]。

目前，關于淋巴瘤合并RA 的病理生理機制仍未闡明。對兩者發(fā)生的可能機制的闡述很多，如自身免疫刺激、自身抗體產生、細胞因子和趨化因子釋放引起炎癥反應及遺傳因素、環(huán)境影響、治療相關等[9]。在RA 與DLBCL 的發(fā)生發(fā)展中共享B 淋巴細胞譜系的來源，因而在B 淋巴細胞分化的過程中，調節(jié)正常B 淋巴細胞活化和壽命的激活和抑制信號之間的微妙平衡被打破，可能引起致病性自身抗體的產生和自身免疫的異常。另外，B 淋巴細胞還可能通過向T 淋巴細胞呈遞自身抗原，或通過產生促炎細胞因子，從而導致自身免疫疾病的發(fā)病[10]。

B 淋巴細胞在自身免疫疾病中的作用已經得到證實，抗CD20 單抗在多種自身免疫疾病的治療中已被證明是安全有效的[11]。B 細胞激活因子（B cell-activating factor，BAFF）和增殖誘導配體（a proliferation-inducing ligand，APRIL）是2 型膜蛋白家族的成員，BAFF 或APRIL 與受體結合，促進B淋巴細胞的分化和增殖、免疫球蛋白的產生及B 淋巴細胞效應分子表達的上調，同時，BAFF 和APRIL的過表達可能參與自身免疫疾病的發(fā)病[12]。在早期RA 中，BAFF 由樹突狀細胞產生，促進B 淋巴細胞增殖，通過對樹突狀細胞的影響，BAFF 增加IL-1、IL-6 等炎癥細胞因子的產生，增強TH17 等T 淋巴細胞的分化。另一方面，APRIL 作為BAFF 的同源物，進一步造成關節(jié)中的漿細胞累積，增加TNF、IL-1、IL-6 等炎癥細胞因子的產生，最終導致成纖維樣滑膜細胞的擴散，成纖維樣滑膜細胞通過與滑膜中浸潤的免疫細胞相互作用，啟動RA 患者的免疫應答，最終導致關節(jié)骨組織的侵蝕[13,14]。研究顯示APRIL的表達與DLBCL 密切相關，而這種相關性在其他淋巴瘤的亞型中卻很少體現[15]。因此，APRIL 可能是DLBCL 合并RA 疾病發(fā)生的關鍵角色。此外，生發(fā)中心來源的B 淋巴細胞與自身免疫疾病的發(fā)生關系也較為密切，自身免疫的刺激干擾生發(fā)中心成熟B淋巴細胞的快速分裂、體細胞的超突變等，并有助于轉化的損傷[16]。本例患者的病理結果來源于生發(fā)中心，因此是否與RA 疾病的發(fā)生存在相關性，尚有待更多的相關病例來驗證。

本例患者其免疫組織化學提示Bcl6（+）、Bcl2（-）、C-myc（+），為雙表達DLBCL 病例，R-CEOP方案為治療DLBCL 的經典化療方案[17]，但對于雙表達DLBCL 的預后目前仍存有一定爭議，該病例完成6 療程治療后，未行相關維持治療，雖治療后評估疾病緩解，但對雙表達的DLBCL 來說，其復發(fā)概率仍較高。該患者在被診斷為RA 時處于RA 疾病高活動度狀態(tài)，關節(jié)癥狀明顯，類風濕因子及抗環(huán)瓜氨酸肽抗體高滴度，炎癥因子相關指標均為高表達。從患者隨訪期間的外周血液指標來看，IL-1β、IL-8、TNF-α 升高較為顯著。其中，IL-8 是多形核中性粒細胞有效的趨化因子，趨化包括TNF、IL-1β、IL-6等細胞因子，在RA 的發(fā)病過程中起非常重要的作用，其本身具有一定的破壞作用[18]。同樣，IL-1β 作為IL-1 家族起激動作用的細胞因子之一，由活化的單核細胞和巨噬細胞組成，在RA 關節(jié)軟骨的破壞中也發(fā)揮主要作用[19]。該患者在RA 傳統(tǒng)治療后的3個月，細胞因子、類風濕因子下降，藥物治療有效。目前患者仍繼續(xù)RA 治療，對藥物療效及淋巴瘤的疾病變化仍有待長期的隨訪觀察。

隨著ML 發(fā)病的日益增長，RA 合并ML 的患者逐漸增多，結合國內外相關研究，目前仍以RA為首發(fā)疾病多見，少見DLBCL 繼發(fā)RA 的報道。隨著RA 與非霍奇金淋巴瘤發(fā)病機制研究的日益深入，無論兩者間的發(fā)病順序如何，RA 高疾病活動度時產生的疾病變化為主要誘因，某些細胞因子、自身免疫相關指標的異常應予以重視。另外，如何精準識別B 淋巴細胞活化所涉及的因素，為自身免疫和血液腫瘤學領域探尋新的治療靶點，也是未來將面臨的又一挑戰(zhàn)。