陳藝曦 云 潔 龔桃林 陳 倩

1.成都中醫(yī)藥大學，四川 成都 610072；2.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，四川 成都 610072

糖尿病(diabetes mellitus，DM)易產(chǎn)生諸多并發(fā)癥，胃腸功能紊亂是其典型癥狀之一。研究[1]顯示，約有四分之一的DM患者有便秘這一并發(fā)癥，隨著DM患病率的持續(xù)增高，DM便秘人群也逐漸增多[2]。若便秘控制不佳，會引起血糖波動，用力排便還會導致肛裂甚至腦血管破裂等，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和身心狀態(tài)，同時加重經(jīng)濟負擔[3-4]。因此應早期治療DM便秘，然而口服藥物難以避免首過效應和對肝臟的刺激；長期使用開塞露等緩瀉劑容易損傷直腸且患者會產(chǎn)生依賴性。有研究者[5-6]運用穴位貼敷治療DM便秘，該療法發(fā)揮穴位和藥物雙重效益，可通利大便，報道其療效較好的研究增多，但受限于樣本量的不足，其療效的確切性尚有爭議。故本研究采用循證醫(yī)學方法，檢索國內(nèi)外文獻進行Meta分析，客觀評價穴位貼敷治療DM便秘的療效。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 檢索CNKI、SinoMed、VIP、WanFang Data、PubMed、Cochrane Library、EBSCO、Web of Science、Ovid數(shù)據(jù)庫，檢索時間從建庫至2022年1月12日。中文檢索詞：“糖尿病”“便秘/排便困難”“穴位貼敷/中藥外敷/敷臍療法/中藥貼敷/貼敷療法”；英文檢索詞：“diabetes”“constipation”“acupoint”。使用主題詞+自由詞的方式檢索，并根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫的特性制定相應檢索策略，同時追溯論文參考文獻作為補充檢索。

1.2 納入與排除標準 (1)納入標準：①研究類型：RCT；②研究對象：確診為糖尿病且符合功能性便秘國際學會羅馬(Ⅱ、Ⅲ)診斷標準或國內(nèi)便秘診斷標準[7]的患者；③干預措施：對照組為常規(guī)治療或其他藥物療法，試驗組單用穴位貼敷或在對照組基礎上加用穴位貼敷；④結局指標：主要指標為有效率(參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]制定的療效標準)，次要指標為排便間隔時間、周排便次數(shù)、每次排便時間。(2)排除標準：①重復發(fā)表；②無法獲取全文；③數(shù)據(jù)不全；④便秘未提及確切診斷標準；⑤不能體現(xiàn)試驗組穴位貼敷獨立效應的文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取 由兩名研究生分別獨立查閱文獻，意見不同則請教導師，將所查閱文獻導入ENDNOTE，運用該軟件篩去重復文獻，再根據(jù)納排標準篩選。將選定的納入研究數(shù)據(jù)提取于統(tǒng)一表格，包括作者、發(fā)表年份、樣本量、樣本年齡、干預措施、療程、干預方案及結局指標。

1.4 文獻質(zhì)量評價 參考Cochrane標準評價文獻質(zhì)量，從隨機方法、分組隱藏、盲法(研究者和受試者、結局評估者)、結局資料完整性、選擇性報告及其他偏倚7方面進行評價。與文獻篩選相同，兩名研究生獨立評價，出現(xiàn)分歧時請教導師權衡決定。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用Revman 5.4.1軟件進行Meta分析。首先進行異質(zhì)性評價，若(P>0.1，I2<50%)表明同質(zhì)性較好，用固定效應模型；若(P≤0.1，I2≥50%)，則異質(zhì)性較大，用隨機效應模型。連續(xù)變量采用均方差(MD)表示，分類變量采用相對危險度(RR)表示，均取95%置信區(qū)間(CI)為效應量。檢驗水準設定P<0.01，認為差異有統(tǒng)計學意義。對納入RCT不足的資料進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢文獻288篇，篩選后最終納入11篇RCTs。具體流程如圖1所示。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征 納入11篇RCTs，共843例患者，其中試驗組423例，對照組420例。納入的RCTs發(fā)表于2015年及以后的占比超過70%。在穴位選擇上，8篇[10-15,17-18]RCTs均只選擇神闕穴，2篇[9,16]選擇了神闕穴與其他穴位的結合，只有1篇[5]選擇的其它穴位。納入RCTs基線資料可比，具體見表1。

2.3 納入文獻質(zhì)量評價 采用Cochrane手冊質(zhì)量評價標準對11篇RCTs進行評價，1篇[17]研究評級為A，其余均評為B。所有研究均無選擇性報告的風險。納入RCTs中，6篇[5,10-11,15-17]使用隨機數(shù)字表法分組，其余僅提及隨機，未描述具體方法。2篇[11,17]RCTs提及了病例的脫落現(xiàn)象及原因，且均在可接受范圍內(nèi)，不會對結局指標造成統(tǒng)計學上的影響，其余RCTs無脫落情況。盡管穴位貼敷難以對參與者施盲，但本研究結局指標均為客觀指標，是否施盲不會影響評估結果，因此將研究者、參與者盲法均評為低風險；1篇[17]RCT明確指出結局資料由專人收集，體現(xiàn)了結局測評者盲法，且該研究也提及對隨機方案的隱藏。如圖2所示。

表1 納入文獻基本特征表

圖2 納入研究偏倚評價圖

2.4 Meta分析結果及敏感性分析

2.4.1 有效率 11篇RCTs均被納入，中等異質(zhì)性(P=0.02，I2=52%)，采用隨機效應模型。結果顯示，穴位貼敷能提高DM便秘的有效率[RR=1.23，95%CI(1.12，1.35)，P<0.001]，如圖3所示。通過改變數(shù)據(jù)分析模型進行敏感性分析，結果未發(fā)生實質(zhì)性變化，說明此次Meta分析結果較穩(wěn)健。

圖3 穴位貼敷治療DM便秘有效率的森林圖

2.4.2 排便間隔時間 納入5篇[5,9,13-14,16]RCTs，異質(zhì)性較高(P=0.0002，I2=82%)，選擇隨機效應模型。結果顯示，穴位貼敷能明顯縮短DM便秘患者排便間隔時間[MD=-1.70，95%CI(-2.09，-1.30)，P<0.001]，如圖4所示。進行敏感性分析，剔除俞婷婷[17]的研究后，異質(zhì)性消失(P=0.43，I2=0%)，此時差異仍有統(tǒng)計學意義[MD=-1.85，95%CI(-2.00，-1.69)，P<0.001]，故認為此次Meta分析結果較穩(wěn)健。

2.4.3 周排便次數(shù) 納入3篇[9,12,16]RCTs，低異質(zhì)性(P=0.26，I2=26%)，采用固定效應模型。結果顯示，穴位貼敷顯著改善了DM便秘患者周排便次數(shù)[MD=1.95，95%CI(1.76，2.14)，P<0.001]，如圖5所示。

圖4 穴位貼敷治療DM便秘排便間隔時間的森林圖

圖5 穴位貼敷治療DM便秘周排便次數(shù)的森林圖

2.4.4 每次排便時間 納入5篇[9,12-14,16]RCTs，統(tǒng)計學異質(zhì)性較高(P=0.002，I2=77%)，采用隨機效應模型。結果顯示，穴位貼敷能顯著縮短DM便秘患者每次排便時間[MD=-3.08，95%CI(-3.74，-2.43)，P<0.001]，如圖6所示。敏感性分析剔除丁懷瑩[13]一文后，異質(zhì)性降低(P=0.34，I2=11%)，差異仍有統(tǒng)計學意義[MD=-2.86，95%CI(-3.11，-2.60)，P<0.001]，提示此次Meta分析結果較穩(wěn)健。

圖6 穴位貼敷治療DM便秘每次排便時間的森林圖

2.5 發(fā)表性偏倚 以有效率為指標繪制漏斗圖(圖7)分析發(fā)表性偏倚，顯示原點并未完全對稱分布，說明存在一定發(fā)表偏倚，可能與部分研究為小樣本RCT有關。

圖7 穴位貼敷對DM便秘有效率影響的漏斗圖

3 討論

大部分患者由于知識缺乏未能意識到DM便秘可能導致的后果，疏于重視，最終導致便秘持續(xù)伴隨，造成不可逆影響甚至可能誘發(fā)、加重其他疾病[2,19-20]，使血糖控制不佳[21]。當前，尚無特效療法，西醫(yī)常采用緩瀉藥，嚴重者使用開塞露或灌腸等，停藥易復發(fā)[22]。中醫(yī)注重整體又辨證施治，治療DM便秘有獨特優(yōu)勢[23-24]。中醫(yī)湯藥雖然標本兼治，但與西醫(yī)口服藥相同，無法避免首過效應，且中藥味苦，患者難以堅持服用，依從性較差。加之由于DM的疾病特性，患者口服藥物有諸多禁忌[25]，以穴位貼敷為代表的中醫(yī)外治法的優(yōu)勢就得以突顯。清代有學者證實將藥物用膏劑封閉，使藥性通過毛孔揮發(fā)，溝通表里，有時效果比服藥更好[5]。穴位貼敷療法既避免了首過效應及藥物對胃腸道的刺激，又能使藥物經(jīng)穴位直達胃腸，調(diào)節(jié)臟腑[26]，直接改善便秘。同時，穴位貼敷還具有簡便、無創(chuàng)性、副作用小、價廉效佳等優(yōu)點。

研究納入11篇RCTs綜合評價穴位貼敷對DM便秘的療效，顯示穴位貼敷能提高治療DM便秘的有效率，縮短排便間隔時間，增加每周排便次數(shù)，縮短每次排便時間。在選穴上，本次研究納入文獻除傅玲玲[5]一文外，其余RCTs均有選取神闕穴，可能與神闕穴位于臍中，臍部皮膚薄，臍下血管豐富，藥物易吸收有關?！队卓拼笕ふ撃殹氛J為“臍之竅屬大腸”，該穴位還與脾、胃、腎關系密切，而DM便秘的病因病機復雜，但病位在大腸，氣陰兩虛、脾胃受病是眾多醫(yī)家的觀點。在實施方案上，有研究采用單一穴位貼敷進行干預，也有將穴位貼敷聯(lián)合其他療法的研究，如灸療、拍打天樞穴等，均對DM便秘癥狀有改善效果，但由于聯(lián)合方案有差異，本次研究未進行亞組分析。在疾病的辨證分型上，傅玲玲[5]一文對DM便秘進行虛實分型，辨證用藥，研究結果表明辨證貼敷組療效更好，體現(xiàn)了中醫(yī)辨證分型的重要性。在不良反應上，有5篇[11-13,15,17]RCTs對穴位貼敷治療DM便秘進行了安全性評價，但評價方法存在差異，本次研究未納入該指標進行定量分析；這5篇RCTs提到觀察組的不良反應均體現(xiàn)為皮膚問題，但差異與對照組無統(tǒng)計學意義，說明穴位貼敷未對患者造成明顯不良反應，這也給未來研究提供了一個方向：改善外用貼劑可能造成的過敏反應，完善穴位貼敷的使用。除本次研究納入的指標外，1篇RCT[15]還報道了穴位貼敷有助于緩解DM便秘患者焦慮、抑郁狀況。此前，也有研究[27]認為情緒是導致便秘的重要因素之一，同時便秘也會加重負性情緒，但目前關注穴位貼敷對DM便秘患者心理影響的研究較少，期待后續(xù)有更深入的進展。

但本研究存在一定局限性：納入的部分研究樣本量較小、質(zhì)量較低，且部分結局指標納入研究較少，可能存在異質(zhì)性；由于穴位貼敷在國外的推廣還有很大空間，本次研究最終納入的文獻均為中文文獻，可能導致選擇偏倚；盡管觀察組都是穴位貼敷，但是干預方案不夠統(tǒng)一，DM便秘人群證型存在差別，也可能增加Meta分析結果的異質(zhì)性。

研究顯示相比口服藥等常規(guī)治療，穴位貼敷兼具藥物和穴位的作用，能提高治療DM便秘的療效，且安全性高，副作用小，但受限于納入文獻的數(shù)量和質(zhì)量，尚需更高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT進一步驗證，希望未來有更多研究者構建出以證型為基礎的穴位、藥物、每次貼敷時間以及療程方案，辨證施治，為臨床提供更完善的療法。