黃朝蓉 楊兆祥

1.昆明醫(yī)科大學(xué)，云南 昆明 650504；2.昆藥集團(tuán)股份有限公司，云南 昆明 650100

三七莖葉，是五加科植物三七Panaxnotoginseng(Burk.) F.H．chen.的干燥葉(莖葉)。三七主要分布于云南、四川、廣西等地，傳統(tǒng)的入藥部位主要是其根和根莖，有散瘀止血、消腫定痛的功效，在臨床上被應(yīng)用于治療腦梗死、腦出血及冠心病、高血壓等心腦血管疾病[1-2]。然而，由于三七種植條件苛刻，生長周期長，因此對三七其他部位的開發(fā)利用勢在必行，人們將目光轉(zhuǎn)移到之前被廢棄的三七莖葉上。目前已有研究證實三七葉是三七皂苷的原生物合成部位，三七皂苷在葉內(nèi)合成之后，再轉(zhuǎn)運至三七根中貯存。三七莖葉作為藥食兩用的一種藥材，其應(yīng)用會越來越廣泛。研究發(fā)現(xiàn)，三七莖葉中含有較為豐富的達(dá)瑪烷型皂苷類成分，在抗抑郁、抗焦慮、調(diào)節(jié)血脂、保護(hù)心腦血管等方面有較好的活性。因此，筆者對三七莖葉中的皂苷類成分及其藥理作用進(jìn)行綜述，為今后三七莖葉資源的開發(fā)、利用提供參考。

1 皂苷類成分

三七莖葉中的主要活性成分為達(dá)瑪烷型三萜皂苷，分為20(S)-原人參二醇(PPD)(圖1A)型和20(S)-原人參三醇(PPT)(圖1 B)型兩種，以PPD型皂苷[3-5]為主，包括人參皂苷Rb1、Rb3、Rc及三七皂苷 Fa、Fc、Fe等，其中人參皂苷Rb3和三七皂苷Fc 含量較高[6-7]。PPD型皂苷口服不易吸收，在人體內(nèi)經(jīng)過一系列酸水解和腸道菌群降解代謝為PPD和化合物K(C-K)等[8-10]，C-K具有較好的抗炎、抗腫瘤、保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)等藥理活性。

20(S)-原人參二醇 20(S)-原人參三醇圖1 20(S)-原人參二醇和20(S)-原人參三醇圖

為了找出三七莖葉中更多的活性成分，近年來又有很多學(xué)者發(fā)現(xiàn)并鑒定出了三七莖葉中新的皂苷類成分，在抗炎、神經(jīng)保護(hù)等方面有較好的活性。具體見表1、圖2。

表1 三七莖葉中皂苷類成分研究進(jìn)展

表1(續(xù))

圖2 三七莖葉皂苷結(jié)構(gòu)圖

2 藥理作用

2.1 對神經(jīng)系統(tǒng)的作用

2.1.1 抗抑郁作用 Xiang Hui等[24]發(fā)現(xiàn)三七莖葉總皂苷對強迫游泳試驗小鼠和慢性輕度應(yīng)激模型大鼠有抗抑郁作用，這可能是通過增加5-HT、去甲腎上腺素水平和降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度來實現(xiàn)的。Zhang Hualin等[25]發(fā)現(xiàn)三七葉總皂苷可通過調(diào)控不可預(yù)見性應(yīng)激小鼠環(huán)狀RNA的大量表達(dá)發(fā)揮抗抑郁作用。

Cui Jihong[26]研究了人參皂苷Rb3的抗抑郁作用及其機制，結(jié)果表明，人參皂苷Rb3可恢復(fù)腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，降低多巴胺水平，增加去甲腎上腺素水平等發(fā)揮抗抑郁作用。

Song Wu等[27]研究C-K的抗抑郁作用，發(fā)現(xiàn)其在嚙齒類動物中具有抗抑郁作用，可能跟C-K增強抗氧化能力、調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度和增加中樞神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)等功能有關(guān)。

2.1.2 抗焦慮作用 杜瑤等[28]發(fā)現(xiàn)三七葉總皂苷對老齡小鼠的抗焦慮作用可能與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子-γ-氨基丁酸(BDNF-GABA)信號通路有關(guān)，三七葉總皂使BDNF水平增加進(jìn)而改善GABA能神經(jīng)的可塑性，從而表現(xiàn)出抗焦慮作用。

2.1.3 抗癡呆作用 Zong Wenjing等[29]首次闡明C-K可顯著減少血管性癡呆大鼠的神經(jīng)損傷和認(rèn)知障礙，可能是通過增強糖原合酶激酶(pSer9-GSK)-3β和胰島素降解酶的表達(dá)來實現(xiàn)的，表明C-K 可作為預(yù)防和治療血管性癡呆的藥物。

2.1.4 神經(jīng)保護(hù)作用 Huang Jiwu等[17]和Li Juan等[13]發(fā)現(xiàn)三七皂苷Ng6、三七皂苷LK1對血清缺乏的PC12細(xì)胞有神經(jīng)保護(hù)作用。三七皂苷Fh4、Fh5對H2O2誘導(dǎo)的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞損傷具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用[14]。

2.1.5 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用 三七葉總皂苷能顯著減少小鼠的自發(fā)活動，對抗咖啡因所引起的興奮，增強鎮(zhèn)靜催眠藥的作用[30-31]，表明其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用。

2.1.6 鎮(zhèn)痛作用 雷偉亞等[31]通過“熱板法”和“醋酸扭體法”實驗發(fā)現(xiàn)三七葉總皂苷可以延長小鼠的痛反應(yīng)時間，減少因給予小鼠腹腔注射醋酸所致的扭體反應(yīng)，表明三七葉總皂苷有鎮(zhèn)痛作用。

2.2 調(diào)節(jié)血脂、血糖作用

2.2.1 降血脂作用 李林子等[32]用三七葉總皂苷治療高脂血癥大鼠，發(fā)現(xiàn)三七葉總皂苷可以降低血脂水平，抵抗脂質(zhì)過氧化作用，在一定程度上調(diào)節(jié)高脂血癥大鼠的肝功能。

2.2.2 降血糖作用 Meng FanLi等[33]研究人參皂苷Rb3對糖異生的調(diào)控作用，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb3可以激活HepG2 細(xì)胞的AMP活化蛋白激酶(AMPK)通路，在一定程度上抑制糖異生，從而發(fā)揮降血糖作用。

2.2.3 改善糖尿病相關(guān)疾病 有研究[34]表明，三七皂苷Fc對2型糖尿病小鼠的腎臟具有保護(hù)作用。Liu Jingjing等[35]發(fā)現(xiàn)三七皂苷Fc通過促進(jìn)糖尿病大鼠內(nèi)皮細(xì)胞自噬作用以促進(jìn)其血管損傷后的再內(nèi)皮化，同時可使新生內(nèi)膜的過度形成減少，表明三七皂苷Fc可治療糖尿病引起的血管內(nèi)皮損傷。

Hwang Yoo-Cheol等[36]研究C-K對高脂飲食喂養(yǎng)的2型糖尿病大鼠肝纖維化的影響及其機制，發(fā)現(xiàn)C-K可通過激活A(yù)MPK，減少脂肪酸合成和增加脂肪酸氧化，從而發(fā)揮改善葡萄糖不耐受和肝纖維化的作用。

2.3 抗炎作用 劉文彬等[37]以LPS誘導(dǎo)RAW 264.7細(xì)胞炎癥反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)三七皂苷Fc可以抑制炎癥因子的釋放和巨噬細(xì)胞凋亡，這種作用可能是通過下調(diào)MAPK/NF-κB 通路磷酸化水平及抑制 NF-κB 核轉(zhuǎn)位實現(xiàn)的。Ruan Jingya等[23]發(fā)現(xiàn)三七皂苷NL-I、NL-J有優(yōu)越的體外抗炎活性，二者能抑制LPS誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)。Sun Minmin等[38]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb3能夠明顯抑制促炎介質(zhì)IL-1β、IL-6和IL-8等的表達(dá)及p38絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)和p65 NF-κB的磷酸化，降低總AKT的表達(dá)，從而發(fā)揮改善 LPS誘導(dǎo)大鼠所產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)。Wang Rui等[39]發(fā)現(xiàn)C-K可降低膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎小鼠巨噬細(xì)胞中的Toll樣受體4(TLR4)、β-arrestin2、Gαi和NF-κB的過表達(dá)，提高Gαs的表達(dá)，并降低巨噬細(xì)胞M1的比例，減輕小鼠的炎癥反應(yīng)。Yang Chul-Su等[40]研究了C-K在治療致命膿毒癥中的作用，結(jié)果表明C-K作為糖皮質(zhì)激素受體的功能配體，可通過抑制TLR4/LPS誘導(dǎo)的NF-κB和MAPKs的激活以及促炎細(xì)胞因子的分泌，而發(fā)揮調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用。Joh Eun-Ha等[41]研究表明Rb1和C-K除了能夠有效抑制IL-1β、IL-6等促炎細(xì)胞因子的表達(dá)外，還可通過由TLR-4連接的NF-κB和MAPK通路抑制人白介素受體相關(guān)激酶(IRAK)-1的活性而對三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠產(chǎn)生抗炎作用。

2.4 保護(hù)心腦血管作用 Cao Yin等[42-43]發(fā)現(xiàn)三七莖葉皂苷對睡眠剝奪小鼠的海馬神經(jīng)元的異常凋亡有緩解作用，從而減輕睡眠剝奪引起的認(rèn)知功能障礙；此外，還發(fā)現(xiàn)三七莖葉皂苷能抑制睡眠剝奪誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞的異常自噬和凋亡，從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用。

Sun Jing等[44]研究首次揭示了人參皂苷Rb3通過誘導(dǎo)蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶磷酸化和轉(zhuǎn)錄因子Nrf2的核轉(zhuǎn)運，促進(jìn)血紅素加氧酶1等抗氧化基因的表達(dá)，提高體內(nèi)外總抗氧化水平來保護(hù)心肌細(xì)胞免受缺氧/復(fù)氧誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激的新機制，發(fā)揮心臟保護(hù)作用。Chen Xu等[45]的研究表明人參皂苷Rb3通過上調(diào)參與脂肪酸β-氧化的關(guān)鍵酶的表達(dá)和抗凋亡而發(fā)揮保護(hù)心肌梗死小鼠的心肌細(xì)胞的作用，為心衰的治療提供依據(jù)。Liu Xiaomin等[46]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb3可抑制心肌缺血再灌注損傷大鼠心肌細(xì)胞的凋亡。Wang Youhua等[47]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb3能改善高血壓相關(guān)的血管炎癥和功能障礙。

Park Eun-Seok等[48]研究發(fā)現(xiàn)C-K是通過介導(dǎo)G0/G1期細(xì)胞周期停滯而發(fā)揮抑制血小板衍生生長因子(PDGF)-BB誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移作用，表明C-K可作為控制心血管疾病的治療藥物。

2.5 其它作用

2.5.1 改善再生障礙性貧血和免疫異常 Zhao Yanna等[49]發(fā)現(xiàn)三七葉總皂苷具有體內(nèi)造血和免疫調(diào)節(jié)活性，可以改善再生障礙性貧血小鼠的骨髓衰竭和異常免疫。

2.5.2 保護(hù)腎功能 Xing Jingjing等[50]的研究首次證實了人參皂苷Rb3對順鉑誘導(dǎo)的腎功能損傷的保護(hù)作用及機制，發(fā)現(xiàn)其是通過調(diào)節(jié)AMPK/mTOR信號通路，抑制活性氧介導(dǎo)的凋亡和自噬來恢復(fù)抗氧化系統(tǒng)，減少腎近端小管的損傷，提示其可作為降低順鉑化療腎毒性的有效治療藥物或佐劑。

2.5.3 抗腫瘤 Wang Chongzhi等[51]的研究表明C-K有明顯的抗腫瘤活性，C-K可增加結(jié)腸癌細(xì)胞處于G1期的比例，顯著誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡，抑制其細(xì)胞增殖，說明C-K可能是一種治療結(jié)腸癌的潛在藥物。

Mao Qian等[52]利用大孔吸附樹脂從三七葉中分別得到總皂苷、25%乙醇、50%乙醇和85%乙醇餾分，并對四種餾分中主要皂苷進(jìn)行分析，觀察不同極性成分的細(xì)胞毒作用，發(fā)現(xiàn)85%乙醇餾分中低極性皂苷的含量較高，且具有較高的抗癌活性。

2.5.4 抑制脂肪細(xì)胞分化 Park Dongmin等[53]的研究結(jié)果表明C-K可有效抑制3T3-L1細(xì)胞的脂肪形成，這可能是通過改變與血管形成和基質(zhì)金屬蛋白酶系統(tǒng)相關(guān)基因的表達(dá)介導(dǎo)的，為C-K作為預(yù)防、治療肥胖癥和相關(guān)失調(diào)癥等疾病的藥物提供了有力依據(jù)。

2.5.5 抗氧化 Liu Xiaoyi等[54]發(fā)現(xiàn)人參皂苷C-Mx可以通過抑制ROS的釋放和MMP的產(chǎn)生來保護(hù)正常人類皮膚成纖維細(xì)胞免受紫外線B導(dǎo)致的損傷，表明人參皂苷C-Mx可以作為發(fā)揮防曬功能的化妝品成分之一。

2.5.6 抗衰老 三七莖葉總皂苷有抗實驗性果蠅的衰老、延長其生命期限的作用，這種作用是通過抑制丙二醛生成和提高超氧化物歧化酶活性來實現(xiàn)的[55-56]；三七莖葉提取物有清除氧自由基的作用，且人參二醇組皂苷清除能力比人參三醇組的強[57]。

3 小結(jié)

三七莖葉中主要含達(dá)瑪烷型三萜皂苷，以人參皂苷Rb1、Rb3、Rc和三七皂苷Fa、Fc、Ng1-Ng6等PPD型皂苷為主。PPD型皂苷口服后，在體內(nèi)主要通過腸道菌群代謝，又可以代謝產(chǎn)生C-K等而發(fā)揮抗炎、抗腫瘤、保護(hù)心腦血管等作用。三七莖葉皂苷藥理作用廣泛，且經(jīng)臨床試驗[53]證實其安全無毒。對三七莖葉中所含的皂苷類成分及其藥理作用進(jìn)行研究，為治療糖尿病、抑郁癥、焦慮癥、心腦血管疾病等提供了理論依據(jù)，為三七莖葉的綜合利用提供了新思路，三七莖葉皂苷在大健康領(lǐng)域和醫(yī)藥行業(yè)有很大發(fā)展前景。