鄭繁榮 蔣圣軍 周 翔

(1 清華大學(xué)附屬垂楊柳醫(yī)院，北京市 100022；2 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院，北京市 100021)

1 MHC的消融治療

消融治療可對肝臟腫瘤進(jìn)行局部損毀，是目前臨床使用較多的能量消融方法，主要包括熱消融、冷凍消融、不可逆電穿孔(irreversible electroporation, IRE)及高強(qiáng)度聚焦超聲消融(high intensity focused ultrasound, HIFU)等，其中熱消融包括射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)和微波消融(microwave ablation, MWA)。

1.1 RFA RFA在超聲引導(dǎo)下通過高頻交流電產(chǎn)生熱能致細(xì)胞死亡，破壞腫瘤細(xì)胞及周圍肝實(shí)質(zhì)，以實(shí)現(xiàn)局部控制腫瘤。Rhaiem等[4]研究發(fā)現(xiàn)，CCLM患者中RAS基因突變與較差的總生存期和無復(fù)發(fā)生存率相關(guān)，并認(rèn)為對于RAS/KRAS突變患者，需要更寬的切緣以降低局部腫瘤進(jìn)展率。van de Geest等[5]研究發(fā)現(xiàn)，對于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal liver metastasis, CRLM)患者，RFA和外科手術(shù)治療的5年無病生存期與總生存期相當(dāng)。該學(xué)者認(rèn)為，在非理想的外科治療候選者中，RFA是CRLM患者的一種安全的替代治療方法。然而這項(xiàng)研究存在樣本量小、基因型不匹配及腫瘤位置差異等混雜因素影響的局限。為了消除可能的混雜因素的影響，明確RFA在CRLM治療中的作用，應(yīng)該進(jìn)行隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。一項(xiàng)比較手術(shù)和熱消融治療CRLM療效的國際試驗(yàn)(COLLISION)[6]仍在進(jìn)行中，該試驗(yàn)的結(jié)果有待證實(shí)RFA或其他消融技術(shù)治療CRLM的價值。Xiao等[7]的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，與RFA相比，肝切除術(shù)治療BCLM可獲得更長的總生存期和5年無病生存期。然而，他們的分析也發(fā)現(xiàn)，與肝切除術(shù)相比，RFA的并發(fā)癥更少，住院時間更短。鑒于這些發(fā)現(xiàn)，該學(xué)者建議將RFA應(yīng)用于無法行肝切除術(shù)的患者。對于肺癌患者，肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移部位之一。肺癌肝轉(zhuǎn)移(lung cancer liver metastasis，LCLM)患者的中位總生存期為3～12個月[8]。Zhang等[9]的研究對83個LCLM病灶[直徑(3.3±1.1)cm]進(jìn)行了65次RFA治療，結(jié)果中位總生存期為(14.0±1.6)個月，認(rèn)為對于直徑小于3 cm的腺癌、小細(xì)胞癌和異時肝轉(zhuǎn)移患者，RFA可有效延長LCLM患者的總生存期。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常生長緩慢，大約60%的患者會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，肝臟亦是其最常見的轉(zhuǎn)移部位。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移(neuroendocrine tumor liver metastasis, NETLM)常出現(xiàn)在35%～60%的初次診斷病例中[10]。Huang等[11]對23例經(jīng)RFA治療的NETLM患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，RFA術(shù)后1個月的有效率為91.3%(21/23)，50.0%(11/22)完全消融的患者發(fā)生局部腫瘤進(jìn)展，中位無進(jìn)展生存期為15個月(1～61個月) ，中位總生存期為48個月(9～182個月)；Ki-67<5%的患者無進(jìn)展生存期長于Ki-67>5%的患者(22.0個月vs.3.5個月)。該研究認(rèn)為RFA是局部控制NETLM的有效方法，多次應(yīng)用可有效控制復(fù)發(fā)，尤其是對于Ki-67<5%的患者，RFA可較好地控制LTP。

1.2 MWA MWA利用電磁能量來創(chuàng)建一個加熱的橢圓球區(qū)，在消融過程中，水分子被迫與振蕩電磁場保持一致,產(chǎn)生動能，并轉(zhuǎn)化為熱能。與RFA相比，MWA有一些優(yōu)勢，如減少“熱沉”效應(yīng)和在更短時間內(nèi)形成更大的消融區(qū)域。在控制局部腫瘤進(jìn)展方面，MWA與RFA具有相似的臨床效果，但MWA可用于較大腫瘤的治療。Glassberg等[12]的Meta分析結(jié)果顯示，MWA的使用可降低局部腫瘤進(jìn)展率，特別是對于較大的腫瘤(直徑>2.5 cm)。Vogl等[13]對50例平均直徑1.6 cm的MHC患者隨機(jī)應(yīng)用MWA或RFA行熱消融治療，結(jié)果顯示兩組患者在總生存期和主要并發(fā)癥方面均無顯著差異，但MWA產(chǎn)生的消融量更大。

關(guān)于CRLM的MWA治療，近期的Meta分析[14-15]結(jié)果提示：對于腫瘤直徑≤5 cm，特別是對于深度病灶和直徑<3 cm的病灶，MWA與外科手術(shù)治療的1、3、5年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩者具有相近的遠(yuǎn)期療效，且MWA組的住院時間更短，住院費(fèi)用更少，嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率更低。

熱球燒灼技術(shù)是近年發(fā)展起來的一種相對較新的MWA技術(shù)，它結(jié)合了熱控制、場控制和波長控制，從而形成可靠的球形燒灼區(qū)。一項(xiàng)前瞻性注冊試驗(yàn)(CIEMAR-NCT03775980)[16]正在研究該技術(shù)，并且已初步顯示出其在不同臨床環(huán)境中的應(yīng)用潛力。

1.3 冷凍消融 有系統(tǒng)綜述評估了冷凍療法在MHC治療中的作用，系列報告了1、3、5年生存率，范圍分別為46%～92%、8%～60%、0%～44%，主要并發(fā)癥發(fā)生率為1.5%～66.0%，次要并發(fā)癥發(fā)生率為20%～55%，冷凍療法的生存率與RO切除術(shù)相似，但主要并發(fā)癥更多[17-20]。

Yakkala等[21]的研究表明, 冷凍消融治療可保存天然腫瘤抗原結(jié)構(gòu)，其引起的適應(yīng)性免疫反應(yīng)更強(qiáng)。然而, 冷凍消融所觸發(fā)的腫瘤特異性免疫反應(yīng)并不足以完全殺死所有的腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。因此，目前免疫與局部消融的聯(lián)合治療研究越來越多[22-24]。許國立等[25]在一項(xiàng)臨床研究中發(fā)現(xiàn),采用冷凍消融聯(lián)合樹突狀細(xì)胞-細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞治療CRLM，患者緩解率可達(dá)61.76%，遠(yuǎn)高于單純采用冷凍消融治療的對照組患者, 表明冷凍消融聯(lián)合細(xì)胞治療可提高CRLM患者的免疫功能和生活質(zhì)量, 增強(qiáng)對腫瘤的殺傷作用。

三是有必要的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)。經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)是研究活動基本保障，確保研究活動和參與人員的基本經(jīng)費(fèi)，也是尊重知識、尊重人才的具體體現(xiàn)。研究會的小核心更需要持續(xù)的經(jīng)濟(jì)保障。

與MWA和RFA這類熱消融方式相比，冷凍消融操作的疼痛感更輕，大多數(shù)患者僅術(shù)前預(yù)先止痛即可耐受整個冷凍消融過程。冷凍消融操作過程所需的麻醉藥物劑量也比熱消融更少。熱相關(guān)的消融操作會導(dǎo)致組織和血液凝固，而冷凍消融則不會。雖然氬氦刀冷凍消融術(shù)可有效治療肝癌或肝轉(zhuǎn)移瘤，但若患者為彌漫性MHC或肝功能Child C級，則不適合采用冷凍消融術(shù)治療。

1.4 IRE IRE又稱納米刀，是一種新興的腫瘤消融技術(shù)，其利用高壓電脈沖在細(xì)胞膜上打出不可逆的納米級孔隙，使細(xì)胞內(nèi)外離子交換失衡、細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)受到破壞而最終死亡。目前IRE聯(lián)合免疫治療亦成為新的研究熱點(diǎn)，有研究結(jié)果提示兩者聯(lián)合治療或有利于PD-L1及免疫細(xì)胞表達(dá)[26]。Yu等[27]的Meta分析結(jié)果顯示，IRE消融對腫瘤周圍膽管、腸及血管的損傷較少。Frühling等[28]對30例患者的38個肝惡性結(jié)節(jié)(平均直徑24 mm)進(jìn)行了IRE治療，其中包括23個CRLM，治療后3個月和6個月的局部腫瘤進(jìn)展率分別為21.1% 和34.2%，提示IRE對CRLM具有較好的局部控制效果。

IRE需要圖像引導(dǎo)消融方面的專業(yè)技術(shù)，電極錯位幾毫米即可導(dǎo)致腫瘤消融不完全。有研究表明，IRE對于直徑<3 cm的腫瘤臨床治療效果最好[29]。最近，一項(xiàng)Ⅱ期、雙中心、單臂臨床試驗(yàn)(COLDFIRE-2)[30]成功治療了21例腫瘤直徑在3～5 cm之間的CRLM患者，與腫瘤直徑<3 cm的患者相比，沒有出現(xiàn)更高的局部腫瘤進(jìn)展率;該研究作者認(rèn)為上述局部腫瘤進(jìn)展率缺乏差異的原因是：IRE由電極包裹腫瘤，之后可進(jìn)行范圍內(nèi)整體消融，而不像熱消融那樣將消融針放置在腫瘤中心進(jìn)行由內(nèi)向外較小范圍的消融。COLLISION試驗(yàn)相關(guān)共識[31]也建議在全身治療效果不佳的情況下可采用IRE對直徑3～5 cm的腫瘤進(jìn)行治療。

1.5 HIFU HIFU是近年來發(fā)展迅速的一項(xiàng)肝癌局部消融技術(shù)。HIFU利用超聲穿透組織將超聲能量聚焦到體內(nèi)的目標(biāo)病灶上，實(shí)現(xiàn)腫瘤熱消融，適合用于治療體積大、位置困難及毗鄰大血管的腫瘤。MRI引導(dǎo)HIFU可實(shí)現(xiàn)術(shù)中定位和實(shí)時溫度監(jiān)控，并可實(shí)現(xiàn)肝內(nèi)大血管旁的精準(zhǔn)消融[32]。目前MRI引導(dǎo)HIFU已進(jìn)入臨床，未來可作為肝癌介入消融治療的優(yōu)選療法。

HIFU治療原發(fā)性肝癌已有十多年的歷史，但關(guān)于HIFU治療MHC的效果研究很少[33]。Ji等[34]研究結(jié)果顯示，HIFU治療原發(fā)性肝癌和MHC具有可行性和安全性，其中原發(fā)性肝癌的客觀緩解率和疾病控制率分別為71.8%和81.2%，MHC的客觀緩解率和疾病控制率分別為63.7%和83.2%，原發(fā)性肝癌和MHC的中位總生存期分別為13.0個月和12.0個月。Yang等[35]的研究結(jié)果顯示，行超聲引導(dǎo)HIFU消融治療的43例CRML患者中，21例患者達(dá)到完全緩解，21例患者達(dá)到部分緩解，1例患者疾病穩(wěn)定，客觀緩解率為97.7%，中位總生存期為31個月。該研究提示，對于CCLM患者，尤其是不適合行肝切除術(shù)的患者，HIFU是一種安全有效的治療選擇。該學(xué)者認(rèn)為腫瘤數(shù)量、病灶大小和超聲參數(shù)是影響HIFU療效的關(guān)鍵因素。與2～3個病灶或腫瘤直徑>50 mm的患者相比，單個病灶或腫瘤直徑<50 mm的患者完全緩解率更高。盡管該隊(duì)列研究中患者的安全性很好，但對于完全消融肝轉(zhuǎn)移瘤，建議兩次HIFU治療之間至少間隔兩周，以降低局部皮下水腫的發(fā)生率。

2 MHC的血管介入治療

國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)和歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會等指南[36-37]確立了血管介入對癌癥肝轉(zhuǎn)移患者的治療作用，包括肝動脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)、經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)(transarterial chemoembolization，TACE)及選擇性內(nèi)放射治療(selective internal radiotherapy, SIRT)。

2.1 HAIC HAIC是指采用化療藥物經(jīng)導(dǎo)管在肝動脈中進(jìn)行6～48 h甚至數(shù)天的局部灌注治療。已有多項(xiàng)研究證實(shí)，采用HAIC治療CALM、BCLM、胰腺癌肝轉(zhuǎn)移、鼻咽癌肝轉(zhuǎn)移、胃癌肝轉(zhuǎn)移等可有效延長患者的總生存期，且并發(fā)癥較少[38-42]。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤生物學(xué)性質(zhì)、大小、基因型均可影響其療效。Gholami等[43]的研究結(jié)果顯示，將輔助HAIC應(yīng)用于可切除的CALM中，無論KRAS突變狀態(tài)如何，輔助HAIC均可延長總生存期，且與KRAS野生型患者相比，使用HAIC或可改善KRAS突變患者的預(yù)后。

PUMP和PACHA-01試驗(yàn)的結(jié)果可能會確定可切除的CALM患者中HAIC的輔助作用。PUMP試驗(yàn)(NTR7493)[44]是正在荷蘭進(jìn)行的一項(xiàng)多中心Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn)，目的是明確可切除的低風(fēng)險CCLM患者輔助HAIC化療的療效。由于單獨(dú)的輔助全身化療不能延長總生存期，如果這個試驗(yàn)證明輔助HAIC化療可降低低風(fēng)險患者的生存率，那么HAIC有望應(yīng)用于可切除CCLM患者的標(biāo)準(zhǔn)治療中。PACHA試驗(yàn)(NCT02494973)[45]的主要目的是評估CCLM切除術(shù)后至少4次輔助HAIC聯(lián)合奧沙利鉑的潛在生存獲益。未來的隨機(jī)試驗(yàn)也應(yīng)證實(shí)HAIC在初始不可切除的CALM中具有良好的效果。目前已有許多注冊機(jī)構(gòu)對CALM治療中使用的HAIC聯(lián)合輸注方案進(jìn)行了比較，這其中不僅包括全身化療，而且還有其他肝臟定向治療方法[46]。

2.2 TACE TACE根據(jù)栓塞劑的不同可分為常規(guī)TACE(conventional-TACE，cTACE)和藥物洗脫微球TACE(drug elutingbeads-TACE，DEB-TACE)。cTACE通常指將導(dǎo)管插至肝癌的供血動脈內(nèi)，采用碘油乳劑等常規(guī)栓塞劑對肝癌供血動脈進(jìn)行栓塞。DEB-TACE指應(yīng)用藥物洗脫微球加載化療或靶向藥物后栓塞肝癌供血動脈。近年來DEB-TACE發(fā)展較快，載藥微球具備栓塞腫瘤動脈和緩慢釋放藥物殺滅腫瘤的雙重作用，對于MHC，尤其是對化療相對敏感的CCLM患者，DEB-TACE 理論上具有更大的優(yōu)勢。

有研究結(jié)果顯示[47]，與cTACE相比，DEB-TACE與全身化療聯(lián)合使用可獲得較高的緩解率，延長生存期。結(jié)合局部和全身治療有利于實(shí)現(xiàn)局部腫瘤控制，同時可防止或穩(wěn)定肝外轉(zhuǎn)移。未來的研究應(yīng)關(guān)注聯(lián)合治療對肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的影響。目前有關(guān)評估DEB-TACE療效的研究越來越多。VEGFR1是一個預(yù)測DEB-TACE治療反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物。有研究[48]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)DEB-TACE治療后VEGFR1水平下降，這與DEB-TACE的抗腫瘤作用相關(guān)，VEGRF1水平下降提示預(yù)后可能更好。但目前關(guān)于VEGFR1的預(yù)后預(yù)測價值尚不能確定，需要進(jìn)一步研究探討。

目前關(guān)于DEB-TACE治療MHC的研究對象多為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，而DEB-TACE在BCLM中應(yīng)用的研究有限。最近Chang等[49]回顧性分析了14例(39個病灶)患者的臨床資料，他們在原發(fā)性乳腺癌切除后采用DEB-TACE治療BCLM，結(jié)果顯示，治療后3個月的客觀緩解率為71.4%，疾病控制率為92.8%，治療后6個月的客觀緩解率為50.0%，疾病控制率為71.4%。隨訪期間腫瘤局部無進(jìn)展生存期為8.0個月，中位總生存期為20.0個月(8～40個月)，1年、2年總生存率分別為84.4%和47.4%，且未發(fā)現(xiàn)該技術(shù)引起嚴(yán)重并發(fā)癥，認(rèn)為該法對BCLM患者安全有效，可作為臨床廣泛采用的姑息治療方法。

2.3 SIRT 除了cTACE和DEB-TACE外，SIRT也通過動脈入路進(jìn)行治療。釔90(90Y)是一種發(fā)射β射線的放射性核素，其半衰期為2.67 d(64.2 h)，粒子能量最大值為2.28 MeV，平均值為0.94 MeV，有效放射時間可達(dá)7個半衰期(約18 d)，在軟組織中最大穿透距離為11 mm(平均為4 mm)。與cTACE和DEB-TACE不同，90Y-SIRT不僅可通過栓塞和化療抑制腫瘤生長，還可以通過微球的輻射作用殺傷腫瘤細(xì)胞。90Y-SIRT在國外已有20余年的發(fā)展歷史，并已被國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)等推薦可作為MHC的治療方式之一[50]。在原發(fā)性和繼發(fā)性腫瘤中，放射栓塞已被證明是一種安全有效的治療方法，可顯著提高反應(yīng)率和延長總生存期。

90Y-SIRT與全身化療聯(lián)合應(yīng)用于CRLM患者的治療中可獲得較好的總生存期[51-52]。Mulcahy等[53]對428例一線全身治療失敗的CRLM患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，90Y-SIRT聯(lián)合系統(tǒng)化療能有效延長患者的無進(jìn)展生存期。將90Y-SIRT用于CRLM、NETLM等的治療中可延長患者的總生存期，緩解類癌綜合征，并認(rèn)為其可以作為TACE治療效果不佳后的替代療法[54-56]。90Y的輻射劑量很小，但對于育齡期婦女，仍建議治療后4個月內(nèi)應(yīng)避免懷孕[57]。

3 放射性粒子植入術(shù)

放射性粒子植入術(shù)屬于近程放療，通常在超聲或CT引導(dǎo)下進(jìn)行，主要將125I粒子由細(xì)針直接穿刺至腫瘤并植入內(nèi)部，通過其放射特性摧毀腫瘤。其優(yōu)點(diǎn)在于125I粒子的射程較短、局部劑量高，便于把射線控制在腫瘤灶內(nèi)，從而減少了射線對正常組織的損傷。

研究[58]結(jié)果顯示125I粒子植入聯(lián)合化療可提高CRLM的腫瘤壞死率，延長總生存期。Yu等[59]采用125I治療31個(25例)化療失敗后的肝轉(zhuǎn)移灶，結(jié)果提示125I治療后6個月的客觀緩解率為80.6%，中位總生存期為12個月，1年和2年總生存率分別為52.0%和20.0%。該研究結(jié)果提示永久性125I粒子植入治療化療失敗后CRLM具有有效性和安全性。

近年來，3D打印技術(shù)的發(fā)展也推動了放射性粒子植入治療技術(shù)的進(jìn)步。相比于單純CT引導(dǎo)下放射性粒子植入，3D模板輔助放射性粒子植入的劑量學(xué)參數(shù)更優(yōu)[60]，手術(shù)并發(fā)癥更少，手術(shù)時間更短，患者更容易耐受，但仍需更多的隨機(jī)臨床對照研究對其有效性、安全性進(jìn)行進(jìn)一步評估。

綜上所述，局部消融、血管介入及放射性粒子植入治療已在臨床中得到廣泛的應(yīng)用，其技術(shù)也獲得進(jìn)一步改進(jìn)。這些微創(chuàng)療法之間的聯(lián)合應(yīng)用，以及與手術(shù)、放化療、靶向治療、免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用將有望進(jìn)一步改善MHC患者的生存情況。