崔博宙，阮 哲，徐 拓，孟冬冬，任大林，常 婷，楊 倩

(空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院：1實驗外科，2神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安710038)

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是由自身抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補(bǔ)體參與的神經(jīng)肌肉接頭處傳遞障礙的獲得性自身免疫性疾病[1]。乙酰膽堿受體抗體是MG最常見的致病性抗體，其產(chǎn)生與胸腺功能異常密切相關(guān)[2]，約80%MG患者合并胸腺異常，包括胸腺增生、胸腺腫瘤。因此，胸腺切除術(shù)作為除藥物外MG治療的標(biāo)準(zhǔn)療法，已在臨床廣泛應(yīng)用數(shù)十年[3]。一項在非胸腺瘤MG患者中進(jìn)行的全球多中心隨機(jī)對照研究結(jié)果表明，胸腺切除可以使AChR-Ab陽性的全身型MG患者長期獲益，減少激素維持量并有助于減少非激素類免疫抑制劑的使用[4-5]。胸腺切除術(shù)后肌無力危象(myasthenia crisis after thymectomy，MCAT)是一種嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥，患者呼吸肌無力導(dǎo)致術(shù)后拔管延遲，需要機(jī)械通氣，發(fā)生率7%～33%[6]，且死亡率很高[7]。因此，識別MCAT發(fā)生的風(fēng)險因素，積極干預(yù)可控因素[8-9]，對預(yù)防MCAT的發(fā)生以及輔助評估手術(shù)指征有重要意義。既往有研究報道術(shù)前病程超過12個月、經(jīng)胸骨胸腺切除術(shù)、Osserman分級(ⅡA～Ⅳ)、B2-B3型胸腺瘤是MCAT的獨立危險因素[8-9]；也有meta分析納入7項回顧性隊列研究和18項病例對照研究得出術(shù)前肌無力危象史、術(shù)前球部癥狀、開胸手術(shù)、術(shù)后肺部感染及伴有胸腺瘤等是MCAT的獨立危險因素[10-11]。然而，這些研究大多樣本量較小或包含術(shù)后因素，對術(shù)前術(shù)中判斷MCAT高?；颊邘椭^小。此外，一項來自日本的大樣本研究報道了“肺活量<80%”“病程<3個月”“胸腺切除術(shù)前合并延髓癥狀”三個變量為MCAT的風(fēng)險因素，并據(jù)此構(gòu)建了預(yù)測評分表以輔助臨床決策[12]，但是該研究基于日本人群，為了系統(tǒng)地分析中國MG患者人群術(shù)后肌無力危象的相關(guān)風(fēng)險因素,本研究通過收集實施胸腺切除術(shù)的MG患者臨床資料，進(jìn)行回顧性分析，揭示MCAT的術(shù)前風(fēng)險因素，以便于早期設(shè)計干預(yù)措施并進(jìn)行積極的術(shù)前準(zhǔn)備，以期降低MCAT的風(fēng)險，從而為預(yù)防MCAT的發(fā)生提供指導(dǎo)。

1 對象與方法

1.1 對象

收集2015年1月至2019年1月在唐都醫(yī)院胸腔外科行胸腺切除術(shù)的MG患者病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)(同時滿足以下兩個條件即可納入)：①根據(jù)中國重癥肌無力診斷與治療指南(2020版)診斷為MG；②患者進(jìn)行了胸腺切除術(shù)(MG患者行胸腺切除術(shù)標(biāo)準(zhǔn)：伴有胸腺瘤MG患者盡早進(jìn)行胸腺切除術(shù)；對于其他治療無效的眼肌型MG患者可行胸腺切除；非胸腺瘤全身型MG患者，推薦疾病早期進(jìn)行胸腺切除，可減少其他免疫抑制劑使用。手術(shù)方式包括經(jīng)典的經(jīng)胸骨正中胸腺切除術(shù)及微創(chuàng)手術(shù)切除胸腺，如電視輔助胸腔鏡及“達(dá)芬奇”系統(tǒng)機(jī)器人)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肌無力癥狀出現(xiàn)前曾行胸腺切除術(shù)患者；②伴有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病患者，如肝腎功能損害、血液??；③合并其他系統(tǒng)性腫瘤的患者；④術(shù)前MGFA-V型患者；⑤術(shù)后觀察期不足1個月的患者；⑥關(guān)鍵信息未知或變量缺失的患者。收集483例MG患者的病歷資料，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)排除38例(13例術(shù)后隨訪時間內(nèi)脫失或結(jié)局不明的患者，2例MG發(fā)病前行胸腺切除術(shù)的患者，1例僅行活檢術(shù)，17例手術(shù)方式不詳，5例其他關(guān)鍵變量缺失)后共納入445例患者，以術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生MCAT(MCAT診斷標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后拔除插管后因肌無力重新插管或術(shù)后插管時間超過24 h)為研究終點，分為MCAT組(n=43)和非MCAT組(n=402)。

1.2 方法

收集患者一般臨床資料，包括性別，吸煙史，術(shù)前胸腺影像(是否胸腺瘤)，發(fā)病年齡，術(shù)前1個月球部癥狀(術(shù)前1個月是否出現(xiàn)飲水嗆咳、吞咽困難、構(gòu)音障礙等球麻痹癥狀)，術(shù)前美國重癥肌無力基金會(Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA)分型，術(shù)前是否靜脈輸注免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)(手術(shù)預(yù)防性使用)，術(shù)前藥物治療方案(未用藥或單用溴比斯地明、單用激素、激素聯(lián)合免疫抑制劑)，既往危象病史，手術(shù)方式(開胸手術(shù)、胸腔鏡手術(shù))，術(shù)前病程(發(fā)病至手術(shù)時間)等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 納入患者一般臨床特點分析

納入行胸腺切除術(shù)的MG患者共445例，其中MCAT患者43例(9.7%)，平均發(fā)病年齡(43.75±14.63)歲；術(shù)前影像學(xué)檢查為胸腺瘤患者326例(73.3%)；術(shù)前1個月出現(xiàn)球部癥狀患者122例(27.4%)；MGFA Ⅰ～Ⅱ型患者391例(87.9%)，MGFA Ⅲ～Ⅳ型患者54例(12.1%)；17例(3.8%)患者進(jìn)行了手術(shù)預(yù)防性IVIG治療；術(shù)前未用藥或單用溴比斯地明治療109例(24.5%)，單用激素治療247例(55.5%)，激素聯(lián)合免疫抑制劑治療治療89例(20.0%)；術(shù)前有肌無力危象史患者12例(2.7%)；手術(shù)方式選擇采用開胸手術(shù)患者84例(18.9%)，其余選擇胸腔鏡手術(shù)；術(shù)前病程1～12個月，中位數(shù)2個月(表1)。發(fā)生MCAT與未發(fā)生MCAT的患者相比，兩組在術(shù)前胸腺影像(是否為胸腺瘤)、發(fā)病年齡、術(shù)前1個月球部癥狀、MGFA分型(Ⅲ～Ⅳ)、手術(shù)方式(開胸手術(shù))有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05，P<0.01)。

表1 非MCAT組與MCAT組患者的臨床資料比較

2.2 MCAT相關(guān)風(fēng)險因素分析

MCAT組與非MCAT組進(jìn)行單因素logistic回歸分析比較后結(jié)果顯示(表2)：術(shù)前胸腺影像學(xué)檢查為胸腺瘤(OR=0.41，95%CI：0.17～1.01，P=0.050)、發(fā)病年齡(OR=0.98，95%CI：0.95～1.00，P=0.040)、術(shù)前1個月球部癥狀(OR=0.44，95%CI：0.23～0.83，P=0.010)、MGFA分型(Ⅲ～Ⅳ)(OR=0.23，95%CI：0.11～0.47，P<0.001)、術(shù)前用藥(OR=0.59，95%CI：0.37～0.96，P=0.030)、手術(shù)方式(開胸手術(shù))(OR=2.91，95%CI：1.49～5.69，P<0.001)有統(tǒng)計學(xué)差異，為MCAT的危險因素。進(jìn)一步將P<0.1的變量納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示發(fā)病年齡(OR=1.03，95%CI：1.00～1.06，P=0.015)、MGFA分型(Ⅲ～Ⅳ)(OR=3.95，95%CI：1.59～9.74，P=0.006)、開胸手術(shù)(OR=3.10，95%CI：1.48～6.42，P=0.002)是MCAT的獨立危險因素。

表2 logistic回歸分析MG患者發(fā)生MCAT的危險因素

3 討論

胸腺切除術(shù)已成為治療MG較為有效的方法。一項meta分析研究報道[13]，通過17項回顧性研究分析得出行胸腺切除術(shù)后MG緩解率是藥物治療組的2.34倍，4項回顧性配對研究分析得出手術(shù)組緩解率是藥物治療組的4倍。但其作為一種有創(chuàng)治療手段，可造成一系列并發(fā)癥，如MCAT、膈神經(jīng)麻痹、氣胸、感染等，其中MCAT可造成嚴(yán)重的呼吸衰竭，增加患者死亡風(fēng)險，已成為最關(guān)鍵、最嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥。因此，預(yù)測及預(yù)防MCAT可降低手術(shù)治療的風(fēng)險。諸多因素可能誘發(fā)MCAT，且肌無力危象史、術(shù)前病程>2年、肺部切除病史、體質(zhì)量指數(shù)>28 kg/m2、Osserman分級≥ⅡB是MCAT的獨立危險因素。術(shù)前球部癥狀、術(shù)前用藥、手術(shù)方式、手術(shù)時間、出血量、術(shù)后感染及合并胸腺瘤等多種因素也被認(rèn)為與MCAT相關(guān)。既往研究多對圍手術(shù)期、術(shù)后相關(guān)因素進(jìn)行研究，且以往不同研究報道異質(zhì)性較大，存在較多分歧，可能與MCAT的時間定義不統(tǒng)一、樣本量不同、地域差異等因素相關(guān)。本研究通過大樣本量收集唐都醫(yī)院行胸腺切除術(shù)的MG患者病歷資料，主要圍繞術(shù)前相關(guān)風(fēng)險因素開展研究。通過關(guān)注術(shù)前相關(guān)風(fēng)險因素，幫助術(shù)者對發(fā)生MCAT的可能性進(jìn)行一定的評估。

本研究納入的17例術(shù)前IVIG患者均是在患者處于相對狀態(tài)較好的情況下手術(shù)預(yù)防性使用，術(shù)前IVIG單因素logistic回歸分析無統(tǒng)計學(xué)差異，IVIG沖擊治療是否可降低MCAT的發(fā)生率目前尚不清楚，GAMEZ等[14]研究認(rèn)為該治療方式并不能有效預(yù)防MCAT的發(fā)生。因本研究中術(shù)前使用IVIG治療的例數(shù)較少，未將該組人群單獨分組分析，尚不能明確術(shù)前IVIG沖擊治療是否可降低MCAT的發(fā)生。此外，分析結(jié)果顯示術(shù)前病程不能作為MCAT的風(fēng)險因素，與以往研究存在差異[15-16]。單因素分析顯示術(shù)前胸腺影像學(xué)顯示為胸腺瘤、術(shù)前1個月球部癥狀、未用藥或單用溴比斯地明是肌無力危象的風(fēng)險因素，但經(jīng)多因素分析后并無統(tǒng)計學(xué)差異，可能在早期胸腔鏡手術(shù)尚未成為主流，伴胸腺瘤MG患者仍然以開胸手術(shù)為主，而后期患者更多選擇以胸腔鏡手術(shù)為主，而本次研究中手術(shù)方式是MCAT的風(fēng)險因素。本次研究中術(shù)前1個月球部癥狀和術(shù)前用藥不能預(yù)測MCAT的發(fā)生。兩組患者在發(fā)病年齡有差異，說明發(fā)病年齡大是MCAT的獨立風(fēng)險因素。在手術(shù)方式選擇上，開胸手術(shù)相對于微創(chuàng)，會導(dǎo)致更高的MCAT發(fā)生率，與以往研究的結(jié)論一致[10]，進(jìn)一步說明開胸手術(shù)是MCAT的獨立危險因素，近年來隨著微創(chuàng)手術(shù)的發(fā)展，包括胸腔鏡以及機(jī)器人，胸腺切除術(shù)已由傳統(tǒng)的開胸手術(shù)逐漸發(fā)展為微創(chuàng)手術(shù)，在有經(jīng)驗的醫(yī)院已成為胸腺切除的主流術(shù)式。與傳統(tǒng)開胸手術(shù)相比，微創(chuàng)出血量少，能更好地保護(hù)胸廓的穩(wěn)定性、完整性和順應(yīng)性，對肺功能影響小，能降低MCAT的風(fēng)險。多因素logistic分析結(jié)果顯示MGFA分型≥Ⅲ是MCAT的獨立危險因素，說明術(shù)前MG病情越嚴(yán)重，發(fā)生MCAT的可能性就越大。既往有報道[17]稱MGFA分型是胸腺切除術(shù)后延長氣管拔管時間的獨立危險因素，MGFA分型越高，意味著術(shù)后預(yù)后不良。

在單因素logistic分析中，術(shù)前胸腺影像學(xué)、發(fā)病年齡、術(shù)前1個月球部癥狀、MGFA分型、術(shù)前用藥、手術(shù)方式為MCAT的風(fēng)險因素，故將上述因素進(jìn)行多因素logistic回歸分析；校正各因素之間的混雜效應(yīng)后，具有統(tǒng)計學(xué)差異的獨立風(fēng)險因素包括年齡、MGFA分型(Ⅲ～Ⅳ)、開胸手術(shù)。本研究為回顧性研究，所有患者均來源于一個研究中心，存在選擇偏倚；部分患者為電話隨訪，可能存在回憶偏倚；相關(guān)資料均來自電子病歷，部分可能相關(guān)風(fēng)險因素如術(shù)前肺功能、抗體滴度等未能全面獲取。因此，尚需前瞻性臨床研究來確定MCAT發(fā)生的風(fēng)險因素。

綜上所述，本研究結(jié)果提示年齡大、MGFA分型(Ⅲ～Ⅳ)、開胸手術(shù)為MCAT的風(fēng)險因素。因此，對于該類患者，需術(shù)前嚴(yán)格評估。