芮紅麗，張念志，胡燕靈，宋金香，滕港，周雨婷

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué) 安徽合肥 230038

2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

慢性阻塞性肺疾?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD），常簡(jiǎn)稱(chēng)慢阻肺，臨床主要表現(xiàn)為咳嗽或伴咳痰、喘息、胸悶氣短、呼吸困難等持續(xù)存在的呼吸道癥狀[1]。慢阻肺的病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，吸煙是最常見(jiàn)且最重要的因素，流感病毒等病毒感染及肺炎鏈球菌等細(xì)菌感染則是導(dǎo)致其加重的重要因素之一。目前，人口老齡化日益嚴(yán)重，加之煙霧、粉塵、燃料導(dǎo)致的空氣污染等危險(xiǎn)因素的暴露，慢阻肺的發(fā)病率日益上升[2]。據(jù)相關(guān)研究統(tǒng)計(jì)，截至2018年，中國(guó)人群中慢阻肺的患病人數(shù)已達(dá)一億[3]。因此，有效避免高危因素，早期預(yù)防及診治慢阻肺尤其重要。現(xiàn)代西醫(yī)治療慢阻肺主要以支氣管舒張劑、祛痰平喘劑、抗生素、糖皮質(zhì)激素等藥物為主，或可聯(lián)用肺康復(fù)、氧療等手段，雖然可以明顯緩解患者咳、痰、喘等癥狀，但也存在細(xì)菌耐藥、毒副作用等不良反應(yīng)[4]。因此，深入挖掘中醫(yī)藥的特色優(yōu)勢(shì)，并積極結(jié)合現(xiàn)代西醫(yī)常規(guī)治療，對(duì)于慢阻肺的治療及預(yù)后具有重要意義。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，慢性阻塞性肺疾病亦即“肺脹”，也有醫(yī)家根據(jù)其喘息、咳嗽咳痰等臨床癥狀，將其歸為“咳嗽”“喘證”等范疇。中醫(yī)藥防治慢阻肺具有效果持久穩(wěn)定，不良反應(yīng)小等優(yōu)勢(shì)，并可以根據(jù)患者個(gè)體差異而施治[5]。慢阻肺穩(wěn)定期由于病勢(shì)遷延，肺臟虛衰，耗傷肺氣，子病犯母，脾氣亦受損，故多見(jiàn)肺脾氣虛證。辨證論治中醫(yī)學(xué)的精髓之一，故臨床常用培土生金法治療肺脾氣虛證型患者。培土生金法以中醫(yī)五行相生理論為指導(dǎo)，通過(guò)健運(yùn)調(diào)補(bǔ)脾胃之氣而補(bǔ)益肺氣，以治療肺脾氣虛型呼吸系統(tǒng)疾病。培土生金法是治療慢阻肺的重要方法，臨床應(yīng)用廣泛且有效。本研究擬對(duì)中醫(yī)培土生金法治療肺脾氣虛證型的穩(wěn)定期慢阻肺患者的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行研究、探索，以期為其臨床應(yīng)用提供進(jìn)一步參考。

資料與方法

1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1 研究類(lèi)型 以“主題詞+自由詞”為檢索原則，從數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 研究對(duì)象 參照相關(guān)權(quán)威性文獻(xiàn)[6-7]，符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，近2周病情相對(duì)穩(wěn)定，無(wú)明顯臨床癥狀，無(wú)需改變既往習(xí)慣性的治療方案。中醫(yī)辨證屬于肺脾氣虛證型[8-9]，主要臨床表現(xiàn)除咳嗽喘息、咳聲低微或久咳不愈、氣短胸悶外，還多兼有乏力納差、腹脹便溏、面色無(wú)華、自汗等氣虛癥狀，舌脈象通常表現(xiàn)為舌淡，苔白或白滑或白膩，脈沉細(xì)或沉緩或細(xì)弱。

1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組運(yùn)用具有培土生金法作用的中藥或中成藥，或可聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，但排除穴位貼敷、艾灸等中醫(yī)特色輔助治療措施；對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，包括支氣管舒張藥物、祛痰劑、抗菌藥物及糖皮質(zhì)激素等藥物，或可聯(lián)用氧療、肺康復(fù)、機(jī)械通氣等非藥物治療措施。

1.4 結(jié)局指標(biāo) （1）主要結(jié)局指標(biāo)：①總有效率：觀(guān)察治療前后患者咳嗽咳痰、喘息等臨床癥狀，并參照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[8]，制定證候計(jì)分表，計(jì)算證候積分以判定臨床療效水平。將臨床療效分為無(wú)效、有效、顯效、臨床控制4個(gè)層次?？傆行?（有效+顯效+臨床控制）/總病例數(shù)。（2）次要結(jié)局指標(biāo)：②肺功能指標(biāo)：主要包括一秒用力呼氣容積（FEV1），一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%），一秒用力呼氣容積占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC%）。③生活質(zhì)量評(píng)分：以圣喬治呼吸問(wèn)卷[10]為參照標(biāo)準(zhǔn)，即SGRQ評(píng)分，問(wèn)卷總分為100。得分越高，表示患者的狀況越差；反之，表明狀況越好。④功能性運(yùn)動(dòng)能力指標(biāo)：以6min步行距離（6MWT）作為判定標(biāo)準(zhǔn)，參照相關(guān)指南制定的標(biāo)準(zhǔn)[11-12]，記錄患者治療前后的6min步行距離。

2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、病例報(bào)告及綜述等非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②對(duì)照組采用安慰劑或非培土生金方藥等非西藥治療措施；③除培土生金方藥外，試驗(yàn)組還采用拔罐、艾灸、穴位貼敷等中醫(yī)非藥物治療方式；④不符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，或?yàn)榉欠€(wěn)定期患者；⑤不包括本研究所需的結(jié)局指標(biāo)；⑥中醫(yī)辨證不屬肺脾氣虛。

3 文獻(xiàn)檢索

以“主題詞+自由詞”為檢索原則，從中國(guó)知網(wǎng)、Pubmed等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索2010年1月—2020年12月之間發(fā)表收錄的相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞包括“慢性阻塞性肺疾病”或“慢性阻塞性肺病”或“慢阻肺”“培土生金”“益肺健脾”或“益氣健脾”或“補(bǔ)肺脾”，“肺脾氣虛證” “隨機(jī)對(duì)照”等；英文檢索詞包括“Chronic Obstructive Pulmonary Disease” or “Chronic Obstructive Pulmonary Diseases” or “Chronic Obstructive Lung Disease” or “COPD”，“Strengthening earth to generate metal” or “Reinforcing earth to generate metal”，“Traditional Chinese medicine”，“Randomized controlled trials”等。

4 文獻(xiàn)篩選、信息提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

剔除重復(fù)文獻(xiàn)，并參照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選不符合文獻(xiàn)；瀏覽標(biāo)題、摘要等，排除非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及無(wú)相關(guān)研究指標(biāo)的文獻(xiàn)；閱讀全文，確定最終納入研究的文獻(xiàn)。結(jié)合研究需要的內(nèi)容，制定信息提取表，使用NoteExpress軟件提取以下信息：①納入文獻(xiàn)題目、作者、發(fā)表時(shí)間及雜志等基本資料；②病例數(shù)（是否有脫落）、病例的性別與年齡分布情況等；③具體干預(yù)措施及干預(yù)療程；④結(jié)局指標(biāo)；⑤不良反應(yīng)情況（具體例數(shù)及處理等）。借助Cochrane工具，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)偏倚，評(píng)價(jià)隨機(jī)、盲法、隨訪(fǎng)及報(bào)告等情況，通過(guò)軟件制作風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖表。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用Review Manager 5.3軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果固定或隨機(jī)效應(yīng)模型，必要時(shí)進(jìn)行敏感性分析。

結(jié) 果

1 納入文獻(xiàn)情況

按照檢索原則，檢索中國(guó)知網(wǎng)、Pubmed等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，總計(jì)檢索752篇文獻(xiàn)，在剔重后閱讀文題、摘要及原文篩選排除，最終納入10個(gè)研究，共1112例患者，脫落45例，其中中醫(yī)組105例（脫落1例），中西醫(yī)組451例（脫落16例），西醫(yī)組556例（脫落28例）。文獻(xiàn)篩選流程及相應(yīng)結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 中醫(yī)培土生金法治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期肺脾氣虛證文獻(xiàn)檢索流程

2 納入研究的基本信息及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

見(jiàn)表1及圖2。

表1 中醫(yī)培土生金法治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期肺脾氣虛證納入研究的一般情況

3 Meta分析結(jié)果

3.1 總有效率 總計(jì)7篇文獻(xiàn)[13-15，18-20，23]，包括747例患者提及有效率，異質(zhì)性結(jié)果表明各研究之間無(wú)異質(zhì)性（I2=0%），故選用固定效應(yīng)模式。結(jié)果表明，培土生金法可提高慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期肺脾氣虛證患者的治療效率（OR=5.19，95%CI=3.47～7.77，P＜0.000 01），見(jiàn)圖3。

圖3 中醫(yī)培土生金法治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期肺脾氣虛證臨床療效的Meta分析

3.2 FEV1 共 計(jì)7篇 文 獻(xiàn)[13-16，18，21，23]，包 括769例患者提及一秒用力呼氣容積（FEV1），異質(zhì)性結(jié)果I2=86%，P＜0.1，表明各研究之間的異質(zhì)性較大，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示加權(quán)均數(shù)差（WMD）為0.30，2組之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI=0.17～0.42，P＜0.000 01），見(jiàn)圖4。

圖4 中醫(yī)培土生金法治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期肺脾氣虛證FEV1的Meta分析

3.3 FEV1% 8篇 文 獻(xiàn)[14-17，19-22]共 計(jì)943例 患 者提及一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比FEV1%，異質(zhì)性結(jié)果I2=75%，P＜0.1，各研究之間異質(zhì)性較大，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示加權(quán)均數(shù)差（WMD）為4.53，2組之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI=2.82～6.25，P＜0.000 01），見(jiàn)圖5。

圖5 中醫(yī)培土生金法治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期肺脾氣虛證FEV1%的Meta分析

3.4 FEV1/FVC% 共計(jì)6篇文獻(xiàn)[13，15，19-22]，包括620例患者提及一秒用力呼氣容積占用力肺活量的百分比FEV1/FVC%，異質(zhì)性結(jié)果I2=70%，P＜0.1，各研究之間異質(zhì)性較大，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示加權(quán)均數(shù)差（WMD）為5.91，2組之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI=3.78～8.05，P＜0.000 01），見(jiàn)圖6。

圖6 中醫(yī)培土生金法治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期肺脾氣虛證FEV1/FVC的Meta分析

3.5 生活 質(zhì) 量 評(píng) 分 共 計(jì)5篇 文 獻(xiàn)[13，16，21-23]，包 括524例患者采用SGRQ評(píng)分評(píng)估生活質(zhì)量，異質(zhì)性結(jié)果I2=80%，P＜0.1，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示加權(quán)均數(shù)差WMD合并值為-9.63，兩組之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI=-12.15～-7.11，P＜0.00001），見(jiàn)圖7。

圖7 中醫(yī)培土生金法治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期肺脾氣虛證SGRQ問(wèn)卷評(píng)分的Meta分析

3.6 功能性運(yùn)動(dòng)能力指標(biāo) 共計(jì)4篇文獻(xiàn)[15-16，18，22]，包括401例患者提及6min步行距離（6MWT），異質(zhì)性結(jié)果I2=80%，P＜0.1，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示加權(quán)均數(shù)差WMD合并值為27.47，兩組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI=-2.65～57.60，P=0.07），見(jiàn)圖8。

圖8 中醫(yī)培土生金法治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期肺脾氣虛證6MWT的Meta分析

3.7 不良反應(yīng) 最終納入文獻(xiàn)中共計(jì)2篇[16，21]報(bào)道不良反應(yīng)，其中1篇[21]指出無(wú)明顯不良反應(yīng)，另一篇[16]報(bào)道兩組在研究過(guò)程中各出現(xiàn)1例不良反應(yīng)，但對(duì)研究結(jié)果無(wú)明顯影響。其余文獻(xiàn)并未提及是否有不良反應(yīng)發(fā)生。

討 論

1 聯(lián)合培土生金法可以提高穩(wěn)定期慢阻肺患者的總有效率

慢阻肺發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其發(fā)生發(fā)展受多種因素影響，治療較為棘手，需要多學(xué)科參與及管理。既往大量研究[23]表明，中醫(yī)藥治療慢阻肺效果穩(wěn)定持久，中西醫(yī)結(jié)合可有效提高治療效率。本研究共納入7項(xiàng)中醫(yī)培土生金法聯(lián)合西醫(yī)與單純西醫(yī)對(duì)照治療穩(wěn)定期慢阻肺的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，通過(guò)Meta分析研究了培土生金法對(duì)于慢阻肺穩(wěn)定期肺脾氣虛證患者的治療效率的影響。結(jié)果顯示：培土生金法可提高慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期肺脾氣虛證患者的總有效率。本研究為培土生金法治療穩(wěn)定期慢阻肺提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，表明培土生金法治療慢阻肺效果確切，可以用于穩(wěn)定期慢阻肺（肺脾氣虛型）患者的治療。

2 聯(lián)合培土生金法在改善肺通氣功能方面具有優(yōu)勢(shì)

肺功能水平是反映慢阻肺嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，改善患者咳、痰、喘等臨床癥狀和肺通氣功能是治療慢阻肺的主要目標(biāo)[24]。本研究選取FEV1、FEV1%及FEV1/FVC%作為主要研究指標(biāo)。從FEV1這一指標(biāo)的Meta分析結(jié)果看，有7項(xiàng)研究表明兩組之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明試驗(yàn)組相比對(duì)照組在改善FEV1指標(biāo)方面具有優(yōu)勢(shì)。有8項(xiàng)研究表明試驗(yàn)組與對(duì)照組之間關(guān)于FEV1這一指標(biāo)的比較差異方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明聯(lián)合培土生金法在改善FEV1%指標(biāo)方面更具有優(yōu)勢(shì)。共6篇文獻(xiàn)研究了培土生金法對(duì)于慢阻肺穩(wěn)定期肺脾氣虛證患者的FEV1/FVC%指標(biāo)的影響，結(jié)果表明培土生金法在改善FEV1/FVC%指標(biāo)方面具有優(yōu)勢(shì)。整體而言，各研究間的異質(zhì)性偏大，其中干預(yù)措施的差異可能是導(dǎo)致異質(zhì)性的主要因素。

3 聯(lián)合培土生金法可以提高患者生活質(zhì)量

慢阻肺病勢(shì)遷延，隨著病情進(jìn)展，會(huì)影響其他臟器，常演變?yōu)榉涡牟?，合并心力衰竭等心血管疾患，?yán)重影響患者生活質(zhì)量[25]。圣喬治評(píng)分（SGRQ）是目前評(píng)價(jià)呼吸系統(tǒng)疾病患者生活質(zhì)量的重要指標(biāo)[24，26]。從SGRQ評(píng)分這一指標(biāo)的Meta分析結(jié)果看，試驗(yàn)組與對(duì)照組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以認(rèn)為聯(lián)合培土生金法相比單一西醫(yī)治療在改善生活質(zhì)量方面具有優(yōu)勢(shì)。6分鐘步行試驗(yàn)是客觀(guān)評(píng)價(jià)慢阻肺患者活動(dòng)能力的主要指標(biāo)[24，26]。本研究共有4篇文獻(xiàn)提及6分鐘步行距離這一指標(biāo)，從Meta分析結(jié)果看，試驗(yàn)組與對(duì)照組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尚不能認(rèn)為培土生金法可以提高功能性運(yùn)動(dòng)能力，但也可能是由于納入研究有限，循證證據(jù)不足的緣故。

4 中醫(yī)培土生金法的作用及優(yōu)勢(shì)

現(xiàn)代西醫(yī)對(duì)穩(wěn)定期慢阻肺患者的治療主要是常規(guī)藥物治療及氧療、肺康復(fù)療法。但慢阻肺病勢(shì)遷延，長(zhǎng)期使用藥物，容易耐藥性，引起肝毒性等不良反應(yīng)，并可能導(dǎo)致二重感染[4]。單一的肺康復(fù)治療則療效不太明顯。近年來(lái)，中醫(yī)藥在治療慢阻肺等其他呼吸系統(tǒng)疾患中的應(yīng)用日益廣泛，對(duì)于穩(wěn)定期慢阻肺的治療，中醫(yī)藥治療效果良好，應(yīng)用前景可佳。慢阻肺的病位主要在肺，與脾等臟腑密切相關(guān)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾主運(yùn)化，吸收、轉(zhuǎn)輸飲食水谷精微，為氣血生化之源，故又稱(chēng)后天之本。脾胃運(yùn)化功能正常，則人體氣血化生充足，正氣充沛，肺氣亦健旺。在中醫(yī)五行關(guān)系中，脾與肺為母子關(guān)系，脾為母，肺為子。慢阻肺穩(wěn)定期病勢(shì)遷延，病程漫長(zhǎng)，日久肺臟虛損，肺氣虧虛，子盜母氣，則脾氣虧虛，故慢阻肺穩(wěn)定期多見(jiàn)肺脾氣虛證型。辨證論治是中醫(yī)藥有效治療慢阻肺的優(yōu)勢(shì)環(huán)節(jié)之一，培土生金法是治療慢阻肺穩(wěn)定期肺脾氣虛型主要治療原則，其以健脾補(bǔ)肺為核心，既可健脾以絕生痰之源，又可通過(guò)補(bǔ)益肺氣而固護(hù)肺衛(wèi)。大量研究表明[27]培土生金法健運(yùn)脾氣而調(diào)補(bǔ)肺氣，母子雙補(bǔ)，不僅可以有效減輕患者的臨床癥狀，改善其肺通氣功能，還能從整體上調(diào)節(jié)機(jī)體功能平衡，增強(qiáng)患者免疫力，對(duì)于生活質(zhì)量的提高也具有重要意義。

5 存在的不足及展望

Meta分析是最常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法之一，本文收集相關(guān)研究，采用Meta分析，評(píng)價(jià)中醫(yī)培土生金法治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期肺脾氣虛證的臨床療效。但納入研究存在一些問(wèn)題，具體有：①樣本量不充分，部分甚至不足百例；②基本為國(guó)內(nèi)研究，質(zhì)量偏低，隨機(jī)、盲法不詳；③干預(yù)療程不一致，不足1月至半年余不等；④部分研究缺乏長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，無(wú)法預(yù)估遠(yuǎn)期療效；⑤對(duì)于脫落病例的原因及后續(xù)處理等未交代；⑥大多研究未報(bào)道不良反應(yīng)情況。

培土生金法對(duì)于穩(wěn)定期慢阻肺的臨床療效基本肯定。但是由于受納入文獻(xiàn)的影響，使得系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法學(xué)質(zhì)量較差。因此，基于上述局限性，尚需要更多大樣本、高質(zhì)量、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，為培土生金法治療穩(wěn)定期（肺脾氣虛型）的臨床治療提供更高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。