■ 王 晶

臨床研究利益沖突（conflict of interest，COI）可能存在于研究方案設(shè)計(jì)、受試者招募、研究對(duì)象選擇、研究對(duì)象的分組、研究對(duì)象隱私保護(hù)、研究方案的變更、知情同意的簽署、數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計(jì)分析、結(jié)果發(fā)表等臨床研究的各環(huán)節(jié)[1-2]。臨床試驗(yàn)的實(shí)施應(yīng)當(dāng)遵守利益沖突回避原則[3-4]。臨床研究中未被及時(shí)識(shí)別的利益沖突，可能影響臨床試驗(yàn)結(jié)果、結(jié)論的真實(shí)可靠性，浪費(fèi)了醫(yī)療資源，危及參加該項(xiàng)研究的受試者或潛在受試者的安全和權(quán)益，影響倫理審查的獨(dú)立性、公正性，削弱公眾對(duì)臨床研究的信任，進(jìn)而危及科學(xué)研究的獨(dú)立性、客觀性。開展臨床研究的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，通過明確研究利益沖突管理的部門及其職責(zé)，制定利益沖突管理的政策和程序，識(shí)別和管理利益沖突，使該利益沖突的影響最小化[5]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)在臨床研究全流程管理中，協(xié)調(diào)臨床研究各方對(duì)利益沖突進(jìn)行識(shí)別和規(guī)范化管理，盡量避免利益沖突對(duì)臨床研究的客觀性和受試者造成不良的影響。規(guī)范科學(xué)研究過程中利益沖突，維護(hù)科學(xué)誠信，保障參與研究人員的安全和權(quán)益，才能重拾公眾信任及社會(huì)信賴[6]。

1 臨床研究利益沖突規(guī)范管理

臨床研究利益沖突是指個(gè)人的利益與其研究職責(zé)之間的沖突，即存在可能影響個(gè)人履行其研究職責(zé)的經(jīng)濟(jì)或其他的利益。臨床研究利益沖突包括經(jīng)濟(jì)利益沖突和非經(jīng)濟(jì)利益沖突。其中，個(gè)人經(jīng)濟(jì)收入或其他勞務(wù)費(fèi)用、研究經(jīng)費(fèi)支持、個(gè)人專利等屬于經(jīng)濟(jì)利益沖突。政治背景、宗教信仰、個(gè)人名譽(yù)、參與相關(guān)研究和發(fā)表、工作及學(xué)術(shù)競爭等屬于非經(jīng)濟(jì)利益沖突[7]。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究，通過設(shè)置利益沖突管理委員，制定機(jī)構(gòu)針對(duì)臨床研究利益沖突的管理政策和制度，協(xié)調(diào)臨床研究全流程涉及的各個(gè)管理部門，有效識(shí)別和監(jiān)管臨床研究過程中可能存在的利益沖突。在臨床研究的全流程管理過程中，利益沖突管理委員會(huì)負(fù)責(zé)受理、識(shí)別、調(diào)查、鑒定、處理臨床研究中存在的利益沖突，加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)研究利益沖突的管理，避免可能產(chǎn)生的利益沖突，保護(hù)參加臨床研究的受試者，維護(hù)臨床研究的完整性、客觀性、公正性和科研誠信，維護(hù)倫理審查體系的公信力。

2 利益沖突管理委員會(huì)的運(yùn)行

2.1 利益沖突管理維度

2.1.1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)利益沖突管理。保護(hù)受試者的權(quán)益是臨床研究機(jī)構(gòu)的責(zé)任[8]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)的經(jīng)濟(jì)利益沖突是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)或法人代表、研究管理部門的領(lǐng)導(dǎo)等機(jī)構(gòu)的關(guān)鍵領(lǐng)導(dǎo)及其直系親屬或商業(yè)合伙人存在與保護(hù)受試者、維護(hù)臨床研究的完整性及倫理審查體系公信力之間的利益競爭。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為臨床研究成果的轉(zhuǎn)讓方或所有者、專利權(quán)人或投資人，因存在潛在的利益沖突，應(yīng)公開聲明利益沖突，不應(yīng)當(dāng)承擔(dān)此類項(xiàng)目上市注冊申請的藥物/醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)。但是，如因特殊情況，醫(yī)療機(jī)構(gòu)需要承擔(dān)存在利益沖突的臨床試驗(yàn)時(shí)，需要提請利益沖突管理委員會(huì)審查、討論決定。利益沖突管理委員會(huì)經(jīng)過審查后，如果同意該類項(xiàng)目開展，需要采取相應(yīng)的管理措施進(jìn)行持續(xù)監(jiān)管。

法人代表與其所簽署的臨床研究項(xiàng)目合同方之間存在任何數(shù)額的個(gè)人經(jīng)濟(jì)利益沖突，均應(yīng)當(dāng)主動(dòng)聲明，并向利益沖突管理委員會(huì)報(bào)告，同時(shí)應(yīng)當(dāng)授權(quán)其他人簽署研究項(xiàng)目合同。研究管理部門領(lǐng)導(dǎo)與其管理的研究項(xiàng)目申辦者之間存在任何數(shù)額的個(gè)人經(jīng)濟(jì)利益沖突應(yīng)當(dāng)主動(dòng)聲明并向利益沖突管理委員會(huì)報(bào)告，同時(shí)應(yīng)當(dāng)不參與該項(xiàng)目的立項(xiàng)審批程序。

2.1.2 倫理審查利益沖突管理。臨床研究倫理審查的過程應(yīng)獨(dú)立、客觀、公正。倫理委員會(huì)的運(yùn)行獨(dú)立于申辦者、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和研究者。倫理委員會(huì)委員與研究項(xiàng)目存在利害關(guān)系的，應(yīng)當(dāng)回避；倫理委員會(huì)對(duì)與研究項(xiàng)目有利害關(guān)系的委員應(yīng)當(dāng)要求其回避[8]。倫理委員會(huì)審查過程中投票或者提出審查意見的委員應(yīng)當(dāng)獨(dú)立于被審查臨床試驗(yàn)項(xiàng)目[3]。

在臨床研究項(xiàng)目的倫理審查或項(xiàng)目咨詢過程中，當(dāng)倫理委員會(huì)的委員發(fā)現(xiàn)自己與該項(xiàng)目的申辦者之間存在個(gè)人經(jīng)濟(jì)利益沖突時(shí)，需要主動(dòng)聲明該利益沖突并回避。當(dāng)倫理委員會(huì)委員參與了臨床研究項(xiàng)目的設(shè)計(jì)、實(shí)施和報(bào)告，或是與臨床研究項(xiàng)目的研究人員具有非常良好的個(gè)人關(guān)系，并足以影響其對(duì)該臨床研究項(xiàng)目審查的公正判斷時(shí)，委員需要主動(dòng)公開與該項(xiàng)目存在的上述非經(jīng)濟(jì)利益沖突并回避。

倫理委員會(huì)開展臨床研究項(xiàng)目審查過程中，委員需要對(duì)自己是否與其所審查的臨床研究項(xiàng)目存在利益沖突進(jìn)行聲明。已聲明利益沖突的倫理委員會(huì)委員不擔(dān)任該項(xiàng)臨床研究項(xiàng)目的主審委員。在倫理委員會(huì)會(huì)議審查過程中，已聲明對(duì)某項(xiàng)目存在利益沖突的委員，可以在該項(xiàng)目審查時(shí)，回答倫理委員會(huì)其他委員的提問或提供信息，但應(yīng)當(dāng)在倫理會(huì)議審查的討論和表決環(huán)節(jié)退出。

在臨床研究項(xiàng)目倫理審查中，當(dāng)主審委員在預(yù)審過程中發(fā)現(xiàn)存在科學(xué)審查、受試者社會(huì)文化背景（民族文化、兒童心理等）等需要咨詢的審查問題，可以向倫理委員會(huì)辦公室（倫理辦）提出邀請獨(dú)立顧問。根據(jù)需要咨詢的審查問題，倫理辦聯(lián)系并確認(rèn)擬邀請的獨(dú)立顧問，對(duì)該臨床研究項(xiàng)目中涉及的倫理委員會(huì)委員專業(yè)知識(shí)范圍以外的某些問題提供意見和建議。受邀擔(dān)任獨(dú)立顧問的人員，主動(dòng)聲明與咨詢項(xiàng)目是否存在利益沖突，并簽署利益沖突聲明。獨(dú)立顧問受邀對(duì)臨床研究項(xiàng)目的某方面問題提供咨詢意見，對(duì)咨詢項(xiàng)目負(fù)有保密義務(wù)。獨(dú)立顧問在審查會(huì)議的討論決定環(huán)節(jié)退出倫理審查會(huì)議，沒有表決權(quán)。在邀請獨(dú)立顧問時(shí)，如果倫理委員會(huì)因?yàn)闊o法找到其他能夠回答所咨詢問題的合適人員或?qū)＜?，聘請了存在利益沖突的獨(dú)立顧問提供咨詢意見時(shí)，需要在倫理委員會(huì)會(huì)議審查時(shí)，披露該利益沖突。

2.1.3 研究人員利益沖突管理。主要研究者（primary investigator，PI）負(fù)責(zé)臨床研究項(xiàng)目的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、試驗(yàn)開展實(shí)施、質(zhì)量監(jiān)督控制等全流程管理。在臨床研究中，PI與研究對(duì)象的利益沖突貫穿于整個(gè)研究過程各個(gè)環(huán)節(jié)中[1]。作為臨床試驗(yàn)的實(shí)施者，PI是保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量及受試者安全和權(quán)益的關(guān)鍵[9]。在提交臨床研究項(xiàng)目倫理初始審查時(shí)，PI需要向倫理委員會(huì)主動(dòng)聲明利益沖突，承諾公開和披露任何與所承擔(dān)或參與的研究項(xiàng)目或該項(xiàng)目的申辦者之間的經(jīng)濟(jì)利益，以供利益沖突管理委員會(huì)對(duì)研究人員與研究項(xiàng)目之間的經(jīng)濟(jì)利益沖突進(jìn)行審查。對(duì)臨床研究過程中存在經(jīng)濟(jì)利益沖突的研究人員，利益沖突管理委員會(huì)需要采取相應(yīng)的管理措施，避免利益沖突對(duì)臨床研究質(zhì)量和數(shù)據(jù)安全的影響。例如，對(duì)于存在利益沖突的研究人員，利益沖突管理委員會(huì)可以采取限制其招募受試者或獲取知情同意等措施，或是向受試者公開該名研究者聲明的經(jīng)濟(jì)利益沖突，或是任命獨(dú)立第三方對(duì)該項(xiàng)目進(jìn)行監(jiān)督。

2.2 利益沖突識(shí)別處理

如果研究者與其承擔(dān)的臨床研究項(xiàng)目存在利益沖突，但遲聲明或者不主動(dòng)聲明的情況，有悖于科研誠信的原則，并且可能對(duì)臨床研究產(chǎn)生嚴(yán)重的后果。經(jīng)過利益沖突管理委員會(huì)調(diào)查核實(shí)，研究者根據(jù)機(jī)構(gòu)利益沖突的相關(guān)規(guī)定，將被建議限制承擔(dān)新的研究項(xiàng)目。如果該利益沖突已產(chǎn)生不良后果，該名研究者將被建議取消研究者資格。

當(dāng)利益沖突管理委員會(huì)發(fā)現(xiàn)申辦者資助的臨床研究項(xiàng)目的財(cái)務(wù)利益可能直接和顯著地影響研究的設(shè)計(jì)、執(zhí)行或報(bào)告時(shí)，可以確定為存在經(jīng)濟(jì)利益沖突。醫(yī)療機(jī)構(gòu)監(jiān)管臨床研究的利益沖突，管理并避免經(jīng)濟(jì)利益沖突，以保護(hù)臨床研究的完整性和客觀性。

當(dāng)任何人員發(fā)現(xiàn)倫理委員會(huì)委員在倫理審查工作中因受到不當(dāng)影響而產(chǎn)生利益沖突，可以向醫(yī)療機(jī)構(gòu)的利益沖突管理委員會(huì)報(bào)告。利益沖突管理委員會(huì)受理報(bào)告后，需要對(duì)相關(guān)情況進(jìn)行調(diào)查核實(shí)，并根據(jù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)利益沖突管理方面的相關(guān)規(guī)定，進(jìn)行處理。對(duì)于違反臨床研究利益沖突，情節(jié)較輕的情況，建議對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行利益沖突管理的專項(xiàng)培訓(xùn)。對(duì)情節(jié)嚴(yán)重或反復(fù)發(fā)生的利益沖突，利益沖突管理委員會(huì)將給予公開批評(píng)。倫理委員會(huì)委員將被建議免職。

3 利益沖突管理雙向交流機(jī)制

3.1 主動(dòng)公開

在已構(gòu)建人類研究保護(hù)體系（human research protection program，HRPP）的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，臨床研究利益沖突的管理由利益沖突管理委員會(huì)負(fù)責(zé)臨床研究全流程的利益沖突識(shí)別和處理。利益沖突管理委員會(huì)在醫(yī)療機(jī)構(gòu)的官方網(wǎng)站主動(dòng)公開本機(jī)構(gòu)關(guān)于臨床研究利益沖突管理的政策和制度，向醫(yī)療機(jī)構(gòu)的HRPP提交涵蓋臨床研究醫(yī)療機(jī)構(gòu)、醫(yī)學(xué)倫理審查，以及研究人員等在內(nèi)的利益沖突受理、審查和調(diào)查處理情況等在內(nèi)的年度報(bào)告。

3.1.1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)的利益沖突。利益沖突管理委員會(huì)需要對(duì)作為新藥/醫(yī)療器械的研究成果所有者、專利權(quán)人，或臨床試驗(yàn)批件申請人的臨床試驗(yàn)任務(wù)是否由本醫(yī)療機(jī)構(gòu)承擔(dān)，是否存在利益沖突進(jìn)行審查。同時(shí)，如有本醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受了申辦者給予捐贈(zèng)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，但未聲明的情況進(jìn)行調(diào)查。如本醫(yī)療機(jī)構(gòu)的關(guān)鍵領(lǐng)導(dǎo)（如法定代表人、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)主任等）與臨床試驗(yàn)項(xiàng)目申辦者及其委托方存在經(jīng)濟(jì)利益關(guān)系，或是同時(shí)兼任倫理委員會(huì)委員，需要主動(dòng)聲明。如果上述情況未主動(dòng)及時(shí)聲明，或是任何違反利益沖突政策的其他情況，均需要由利益沖突管理委員會(huì)進(jìn)行調(diào)查，并按照本醫(yī)療機(jī)構(gòu)的規(guī)定進(jìn)行相應(yīng)處理。

3.1.2 倫理審查的利益沖突。倫理委員會(huì)需要確認(rèn)委員組成符合要求[8]，委員包括醫(yī)藥專業(yè)人員、非醫(yī)藥專業(yè)人員、律師、與研究項(xiàng)目的組織者和研究機(jī)構(gòu)（醫(yī)院）不存在行政隸屬關(guān)系的外單位人員。倫理委員會(huì)的主任委員或副主任委員不得由醫(yī)療機(jī)構(gòu)的法定代表人或藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)主任等醫(yī)療機(jī)構(gòu)的關(guān)鍵領(lǐng)導(dǎo)擔(dān)任，醫(yī)療機(jī)構(gòu)的上級(jí)行政主管部門成員不得擔(dān)任倫理委員會(huì)委員。

當(dāng)倫理委員會(huì)委員與所審查臨床研究項(xiàng)目存在利益沖突時(shí)，委員需要主動(dòng)聲明，不擔(dān)任該項(xiàng)目的主審委員，不參與該項(xiàng)目的快速審查，并在會(huì)議記錄中進(jìn)行書面記錄。在倫理委員會(huì)組織召開會(huì)議審查時(shí)，參會(huì)人數(shù)需要滿足法定人數(shù)的要求。倫理委員會(huì)的委員在接受任命時(shí)，或是按照審查項(xiàng)目的需要聘請獨(dú)立顧問時(shí)，需要書面簽署利益沖突聲明，并存檔保留。在倫理委員會(huì)的會(huì)議審查進(jìn)入討論和投票決定環(huán)節(jié)時(shí)，臨床研究的項(xiàng)目申請人、已聲明利益沖突的倫理委員，以及獨(dú)立顧問，需要按照倫理委員會(huì)的會(huì)議規(guī)則離場。

利益沖突管理委員會(huì)需要對(duì)倫理委員會(huì)的人員組成、日常運(yùn)行、項(xiàng)目審查過程中受到的來自醫(yī)院行政管理或個(gè)人的干預(yù)，以及任何違反利益沖突政策的情況進(jìn)行調(diào)查和及時(shí)處理，以維護(hù)倫理審查的公正性和獨(dú)立性。

3.1.3 研究人員的利益沖突。臨床研究的PI在提交倫理審查時(shí)，需要主動(dòng)聲明并公開任何和臨床試驗(yàn)項(xiàng)目相關(guān)的經(jīng)濟(jì)利益。研究人員在項(xiàng)目立項(xiàng)或啟動(dòng)時(shí)，需要主動(dòng)聲明并公開任何和臨床試驗(yàn)項(xiàng)目相關(guān)的經(jīng)濟(jì)利益。當(dāng)研究者側(cè)重考慮經(jīng)濟(jì)利益時(shí)，可能為加快臨床試驗(yàn)開展速度、突出試驗(yàn)產(chǎn)品的有效，有意識(shí)或無意識(shí)地對(duì)與研究方案設(shè)計(jì)（例如，對(duì)照藥的選擇、寬泛的入選標(biāo)準(zhǔn)、縮小排除標(biāo)準(zhǔn)的范圍、不良事件的處理規(guī)定、縮短療程）或是知情同意書撰寫告知等關(guān)鍵環(huán)節(jié)存在不合理行為，可能損害參加臨床研究受試者的安全和權(quán)益，影響醫(yī)學(xué)研究的客觀性、真實(shí)性[10]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)的利益沖突管理委員會(huì)，需要及時(shí)發(fā)現(xiàn)研究人員層面是否存在違反利益沖突政策的情況，如收到相關(guān)報(bào)告，需要及時(shí)調(diào)查并按照規(guī)定處理。

3.2 溝通交流

醫(yī)療機(jī)構(gòu)公開發(fā)布已制定的臨床研究利益沖突管理政策。利益沖突管理委員會(huì)對(duì)HRPP內(nèi)各相關(guān)部門的管理人員、倫理委員會(huì)委員或聘請的獨(dú)立顧問、PI和研究人員進(jìn)行全面培訓(xùn)，使醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床研究全流程各環(huán)節(jié)涉及的人員了解利益沖突的披露和責(zé)任，加強(qiáng)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床研究利益沖突的管理，保證臨床研究的客觀性和倫理審查的公正性。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)的利益沖突管理委員會(huì)對(duì)任何人員和任何可能導(dǎo)致臨床研究利益沖突情況的報(bào)告或舉報(bào)，均需要受理并開展調(diào)查，對(duì)調(diào)查結(jié)果及處理措施進(jìn)行反饋。利益沖突管理委員會(huì)對(duì)倫理委員會(huì)委員在倫理審查工作中受到不當(dāng)影響的報(bào)告等情況，需要在利益沖突管理委員會(huì)的年度報(bào)告中，對(duì)利益沖突的相關(guān)調(diào)查和處理結(jié)果向醫(yī)療機(jī)構(gòu)的HRPP報(bào)告。利益沖突管理委員會(huì)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)的HRPP辦公室、倫理委員會(huì)及其辦公室保持溝通，加強(qiáng)本機(jī)構(gòu)對(duì)臨床研究利益沖突的管理，保證臨床研究開展的客觀性以及倫理審查的公正性。

3.3 接受監(jiān)督

利益沖突管理委員會(huì)負(fù)責(zé)審查臨床研究利益沖突的受理、識(shí)別、鑒定及調(diào)查。在利益沖突審查過程中，如出現(xiàn)對(duì)利益沖突管理委員會(huì)的抱怨，需要記錄收到抱怨的有關(guān)信息、具體問題、利益沖突管理委員會(huì)調(diào)查的經(jīng)過、采取的措施和處理的結(jié)果。相關(guān)抱怨記錄及處理意見，要向HRPP內(nèi)的HRPP辦公室、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室（機(jī)構(gòu)辦）、科研處、倫理委員會(huì)等臨床研究相關(guān)部門進(jìn)行通報(bào)，及時(shí)溝通，不斷完善HRPP對(duì)臨床研究受試者的保護(hù)[11]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)構(gòu)建的HRPP，需要接受食品藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政主管部門的監(jiān)督與檢查。同時(shí)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)可通過主動(dòng)尋求有資質(zhì)的第三方機(jī)構(gòu)（如世中聯(lián)的CAP認(rèn)證[5，12]），對(duì)其已建立的利益沖突管理機(jī)制及流程進(jìn)行評(píng)估認(rèn)證，以提高臨床研究的質(zhì)量，加快倫理審查的效率。

4 結(jié)語

在臨床研究全過程管理中，對(duì)可能影響研究項(xiàng)目的設(shè)計(jì)、執(zhí)行或報(bào)告，對(duì)受試者的權(quán)利和安全產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)研究數(shù)據(jù)的完整性產(chǎn)生影響，對(duì)科學(xué)界用于公共利益的研究結(jié)果的可獲得性產(chǎn)生影響的潛在利益沖突，均需要在臨床研究利益沖突管理過程中被識(shí)別并披露。利益沖突管理委員會(huì)需要通過有效監(jiān)管，消除或管理上述已披露的利益沖突，保護(hù)臨床研究的完整性和客觀性。在臨床研究全流程的運(yùn)行管理和質(zhì)量控制中，不斷發(fā)現(xiàn)臨床研究的利益沖突風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，并進(jìn)行針對(duì)性的修訂，以避免臨床研究的利益沖突對(duì)研究的客觀性和受試者造成不良影響，保護(hù)臨床研究中各方的合理權(quán)益。醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)臨床研究利益沖突的管理，需要注重臨床研究全流程人員對(duì)利益沖突管理的全覆蓋教育培訓(xùn)，強(qiáng)化利益沖突主動(dòng)聲明的意識(shí)，規(guī)范臨床研究各環(huán)節(jié)管理科室和人員的科研倫理意識(shí)，保護(hù)參加臨床研究受試者的安全和權(quán)益。