虞典元 王欣 馮愛橋 李濤

腹膜透析患者數(shù)量在全球逐年增長，相關研究結果表明，腹膜透析患者腎性貧血發(fā)生率約為53.5%，居其并發(fā)癥之首，而治療貧血可改善其心功能，減少慢性腎臟病(CKD)患者心血管事件發(fā)生風險[1]。在羅沙司他(低氧誘導因子——脯氨酰羥化酶抑制劑)進入臨床之前，紅細胞生成刺激劑(ESAs)是治療腎性貧血的主要藥物，為使血紅蛋白(Hb)水平達到目標值，常使用高劑量ESAs，但會增加心血管事件發(fā)生風險[2]，即使接受高劑量ESAs，約60%患者Hb水平仍無法達標(110～120 g/L)。本研究旨在觀察對ESAs低反應性腹膜透析腎性貧血患者使用羅沙司他治療后貧血的改善情況。

對象與方法

1.對象：納入2019年12月～2020年5月于我院定期隨訪的ESAs低反應性腹膜透析腎性貧血的患者24例，其中男11例，女13例，年齡19～76歲，平均年齡(45±18)歲，平均透析齡25.6個月。其中高血壓腎損害6例，糖尿病腎病7例，慢性腎小球腎炎5例，血管炎腎損害2例，痛風性腎病1例，慢性梗阻性腎病1例，不明原因腎衰竭2例。納入標準：(1)年齡18歲～75歲；(2)符合腎性貧血ESAs低反應性標準：按體重給予標準劑量ESAs治療1個月后，在糾正或排除鐵缺乏、炎性疾病、慢性失血、甲狀旁腺功能亢進、纖維性骨炎、鋁中毒、血紅蛋白病、惡性腫瘤、營養(yǎng)不良、溶血等病因后，Hb水平與基線值相比無增加，或穩(wěn)定劑量的ESAs治療后，為維持Hb穩(wěn)定需要2次增加ESAs劑量且增加的劑量超過穩(wěn)定劑量50%。排除標準：(1)1年內有急性心肌梗死、急性冠脈綜合征、腦卒中病史；(2)接受血液透析治療；(3)妊娠或哺乳期。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準，所有患者均簽署知情同意書。

2.方法

(1)治療方法：所有患者入院后停止服用ESAs和鐵劑，改為接受口服羅沙司他(愛瑞卓)治療，起始劑量為100 mg(45 kg<體重<60 kg)或120 mg(體重≥60 kg)，隔日1次。每4周監(jiān)測1次Hb水平，當Hb≥130 g/L時暫停用藥，當4周內Hb下降幅度>10 g/L且Hb<120 g/L，或變化幅度為-10～10 g/L且Hb<105 g/L時需增加羅沙司他使用劑量；當4周內Hb變化為幅度為-10～10 g/L且120 g/L10 g/L且105 g/L

(2)觀察指標：Hb每4周檢測1次，AST、ALT、血清白蛋白(ALB)、肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、碳酸氫根(HCO3-)、甲狀旁腺激素(iPTH)、血鉀(K+)、鐵代謝指標[血清鐵(Fe)、血清鐵蛋白(SF)、轉鐵蛋白飽和度(TSAT)、血清總鐵結合力(TIBC)]、維生素B12、葉酸、腹膜透析相關指標[腹膜平衡試驗(PET)、每周尿素清除指數(shù)(Kt/V)、每周肌酐清除率(Ccr)]在治療前及治療12周后分別檢測1次。由患者記錄每日血壓、腹膜透析超濾量。腹膜透析相關檢測按照陳香美院士主編的《2010腹膜透析標準操作規(guī)程》執(zhí)行[3]。

(3)藥物不良反應及心血管不良事件：記錄羅沙司他治療期間出現(xiàn)的藥物不良反應，包括眼瞼水腫、腹脹、消化不良、胃食管反流、惡心嘔吐、乏力、胸部不適、超敏反應、肺部感染、上呼吸道感染、食欲下降、頭暈、失眠、呃逆、高血壓、轉氨酶、WBC計數(shù)升高等，以及心血管不良事件(心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、嚴重高血壓等)的發(fā)生情況。

結 果

1.使用羅沙司他治療12周前后患者臨床指標比較：12周后Hb水平達到100～120 g/L患者人數(shù)由0%上升為75%。24例患者在用藥期間均未接受輸血治療。使用羅沙司他治療12周后，Hb、血清TIBC水平均明顯高于治療前，TC、血清Fe、SF及TSAT水平均低于治療前(P<0.05)。其余指標治療前后比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.不良反應發(fā)生情況：羅沙司他治療期間，2例患者出現(xiàn)腹脹、惡心癥狀，其他不良反應尚未在24例患者中發(fā)生；所有患者均未發(fā)生心血管不良事件。

討 論

羅沙司他藥理機制為抑制脯氨酰羥化酶(PHD)，在人肝癌細胞(Hep3B)細胞系衍生株1G6細胞中可導致低氧誘導因子(HIF)-α快速且可逆的活化，誘導Hep3B促紅細胞生成素(EPO)水平升高，同時提高EPO受體敏感性[4]，增加鐵吸收，改善鐵利用率[5-6]。羅沙司他也可通過抑制鐵調素上調腸道內鐵轉運相關蛋白[二價金屬離子轉運蛋白1(DMT1)、十二指腸細胞色素還原酶B(Dcytb)]，增加腸道對鐵的吸收[7]。本研究中24例患者在完全停用ESAs和鐵劑后，遵循羅沙司他用法，有75%的患者在治療12周后Hb達到100～120 g/L水平，提示羅沙司他能有效改善對ESAs低反應性腹膜透析患者的貧血狀態(tài)。國內有文獻報道羅沙司他治療腹膜透析腎性貧血患者3個月后Hb水平達到100～120 g/L低值水平的達標率為93.1%～94.1%[8-9]，高于本研究的結果，可能與本研究中患者在使用羅沙司他階段停用鐵劑有關。在未使用鐵劑的情況下，羅沙司他治療12周后患者血清Fe、SF水平及TSAT明顯下降，血清TIBC水平明顯上升，患者呈現(xiàn)缺鐵改變，表明羅沙司他快速升高Hb時對鐵元素的需求量也增加。本研究中患者停用鐵劑，但自身鐵利用增加，表明在不使用鐵劑的情況下，羅沙司他亦能有效改善患者貧血狀態(tài)，這與日本一項3期臨床試驗研究結果一致[10]。

本研究中患者在原調節(jié)血脂藥物不變的情況下，使用羅沙司他治療12周后TC水平明顯下降，與國內外文獻報道一致[8,11]。相關研究結果表明，羅沙司他可能與抑制PHD改善胰島素抵抗、降低血清胰島素水平，進而抑制胰島素對3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-COA)的活性，從而使肝臟膽固醇合成降低有關。羅沙司他同時可抑制肝臟HIF表達，進而抑制內質網(wǎng)上膽固醇調節(jié)原件結合蛋白的表達[12]。本研究中治療后患者TG水平未見明顯下降，與相關文獻報道有差異[10]，可能與入組患者數(shù)量偏少、觀察時間較短有關。

終末期腎病患者本身存在炎癥狀態(tài)，腹膜透析患者由于含糖透析液刺激及發(fā)生腹膜透析相關性腹膜炎等感染時病程較長(一般>14天)，導致機體炎癥狀態(tài)明顯，炎癥狀態(tài)可導致ESAs反應低下[13]，ESAs又可致感染加重或治療延期[14-16]。同時，ESAs治療腎性貧血與鐵劑治療密切相關，而鐵劑亦可導致感染加重或治療延期，因此ESAs治療腹膜透析腎性貧血低反應情況并不少見[17]。hs-CRP的正常值為<10 mg/L，本研究中患者在使用羅沙司他前hs-CRP水平平均為(14.65±1.41)mg/L，羅沙司他治療12周后，hs-CRP水平較治療前下降，但差異無統(tǒng)計學意義，這與國內外相關報道一致[10-11]。同時在本研究中未發(fā)生腹膜透析相關感染，這與Akizawa等[6]報道一致。

在羅沙司他治療過程中僅有2例患者出現(xiàn)腹脹、惡心癥狀，但其均能堅持12周療程。有研究報道羅沙司他及其代謝產物不能被透析清除，耐受性良好[18]。由于受技術限制，本研究未檢測鐵調素、EPO水平等，未能直接反映羅沙司他的作用機制。本研究觀察病例數(shù)偏少，且為單中心研究，12周的治療結束后，部分患者因費用問題放棄羅沙司他治療，因此有待進一步擴大樣本量及開展后續(xù)研究。

綜上所述，羅沙司他治療ESAs低反應性腹膜透析腎性貧血的效果明顯，同時可提高機體鐵的利用度，降低膽固醇，且不受機體炎癥狀態(tài)影響，無嚴重藥物不良反應。由于羅沙司他療效明確及給藥途徑便捷，將給居家腹膜透析腎性貧血治療帶來革命性的變化。