弓利娜 張秀蓮

慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)是一種以成熟B淋巴細(xì)胞慢性增殖為特點(diǎn)的腫瘤，以氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗(FCR)聯(lián)合方案為代表的化療方案對(duì)于年輕、體能狀態(tài)好且不伴del(17p)/TP53基因突變患者療效好，但對(duì)伴del(17p)/TP53突變、老年及復(fù)發(fā)/難治CLL患者效果欠佳[1]。對(duì)CLL發(fā)病機(jī)制的不斷探索，促進(jìn)了布魯頓酪氨酸激酶(BTK)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑等的出現(xiàn)，改善了上述患者的預(yù)后。在2020年第3版美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南中，伊布替尼已成為難治/復(fù)發(fā)CLL患者的一線治療方案，但該藥對(duì)于難治/復(fù)發(fā)CLL患者的療效較初治者差[2]，且未完全消除del(17p)帶來(lái)的不良影響，停藥后復(fù)發(fā)患者的預(yù)后差[3-4]。選擇性BCL-2抑制劑維奈托克(VEN)作為全球范圍第一個(gè)上市的口服選擇性BCL-2抑制劑，于2016年4月獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于既往接受過(guò)治療的伴del(17p)CLL患者。VEN改善了難治/復(fù)發(fā)及伴del(17p)/TP53基因突變等伴高風(fēng)險(xiǎn)遺傳特征CLL患者的預(yù)后。本文將針對(duì)VEN治療CLL的研究進(jìn)展作一綜述。

一、VEN單藥治療難治/復(fù)發(fā)CLL

VEN單藥治療難治/復(fù)發(fā)CLL的臨床試驗(yàn)多在伴高風(fēng)險(xiǎn)遺傳特征的患者中開(kāi)展，試驗(yàn)結(jié)果表明VEN對(duì)伴高風(fēng)險(xiǎn)遺傳特征、難治/復(fù)發(fā)的患者均有效[3,5-10]。

Roberts等[5]進(jìn)行的Ⅰ期單臂臨床試驗(yàn)(M12-175)共納入116例難治/復(fù)發(fā)CLL患者，小劑量起始(每日20 mg或50 mg)且逐漸遞增，至目標(biāo)劑量后維持，總應(yīng)答率為79%，完全緩解(CR)率為20%；伴del(17p)CLL患者客觀緩解(OR)率為71%，CR率為16%，中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為16個(gè)月；最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為自限性腹瀉、惡心、呼吸道感染，最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(6%)。Stilgenbauer等[6]進(jìn)行的Ⅱ期單臂臨床試驗(yàn)(M13-982)共納入158例伴del(17p)CLL患者，OR率為77%，CR/CR伴血細(xì)胞不完全恢復(fù)(Cri)率為20%。一項(xiàng)VEN治療CLL的回顧性研究共納入141例患者(其中難治/復(fù)發(fā)139例，初治2例)，總生存(OS)率為72.1%，CR率為19.4%。伴del(17p)CLL患者的OR率為72.1%[3]。此外，VEN對(duì)于既往有酪氨酸激酶抑制劑(BCRi)治療史的難治/復(fù)發(fā)患者安全有效。

一項(xiàng)多中心非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共納入127例難治/復(fù)發(fā)患者,既往有伊布替尼(Ibrutinib)和(或)艾代拉利斯(Idelalisib)治療史[7-8]。既往有Ibrutinib治療史的91例患者OR率為65%，CR/CRi率為9%，中位PFS為24.7個(gè)月；用藥時(shí)間達(dá)到24周后，外周血微小殘留病灶(MRD)陰性率為42.0%(取57例患者血樣)；骨髓MRD陰性率為38.5%(取13例患者骨髓)；50%的患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中最常見(jiàn)的是中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和肺炎[8]。在既往有Idelalisib治療史的36例患者中，總應(yīng)答率為67%，CR/CRi率為9；VEN對(duì)于既往接受1次及以上BCRi治療患者均有效；外周血MRD陰性率為40%(取17例患者外周血血樣)，嚴(yán)重不良反應(yīng)少見(jiàn)[7]。Eyre等[9]進(jìn)行的一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)納入105例既往有Ibrutinib和(或)Idelalisib治療史的患者，OR率為88%，CR率為30%；伴T(mén)P53基因突變的患者OR率(86%比89%)和CR率(32%比28%)與不伴者相近；患者的PFS及OS與患者既往是否接受酪氨酸激酶抑制劑(BTKi)和磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑(PI3Ki)中的1類或2類治療無(wú)關(guān)；由于疾病進(jìn)展停用BCRi的患者，VEN治療后PFS更短；外周血MRD陰性率為39%(取28例患者外周血血樣)。Mato等[10]進(jìn)行的回顧性多中心研究共納入321例難治/復(fù)發(fā)CLL患者中，270例VEN單藥治療,51例VEN+奧濱尤妥珠單抗(obinutuzumab)/brutinib治療，總體OR率為82%，CR率為33%，VEN單藥OR率為81%，CR率為34%，聯(lián)合用藥OR率為84%，CR率為32%。另一項(xiàng)回顧性研究納入76例既往有BCRi(Ibrutinib、Idelalisib)治療史的患者，經(jīng)過(guò)1種、2種BCRi治療患者的OR率分別為74%、50%，CR率分別為23%、5%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。

二、VEN聯(lián)合用藥治療CLL

1.VEN聯(lián)合用藥治療初治CLL：為研究obinutuzumab+VEN對(duì)初治CLL的療效，F(xiàn)ischer等[12]進(jìn)行的開(kāi)放Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)共納入432例初治CLL患者，隨機(jī)1∶1分為obinutuzumab+VEN組(VEN組)及苯丁酸氮芥(chlorambucil)+obinutuzumab組(對(duì)照組)，分別經(jīng)過(guò)12周期、每周期28天的化療后，VEN組OR率(84.7%比71.3%)及CR率(49.5%比23.1%)均高于對(duì)照組；治療結(jié)束3個(gè)月后，VEN組外周血MRD陰性率(75.5%比35.2%)、骨髓MRD陰性率(56.9%比17.1%)均高于對(duì)照組。相較于既往傳統(tǒng)的化療方案[FCR、苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗(rituximab)]VEN+obinutuzumab的MRD陰性率更高[13-14]，同時(shí)外周血MRD陰性率高于Ibrutinib+rituximab[15]。而VEN治療CLL無(wú)論是否達(dá)到CR/CRi、部分緩解(PR)，MRD陰性患者較陽(yáng)性患者PFS更長(zhǎng)[6,8,16-17]。VEN組老年患者CR率為49.5%，高于使用其他常用藥組。VEN組與chlorambucil組患者最常見(jiàn)的3/4級(jí)不良反應(yīng)均為中性粒細(xì)胞減少(3.7%比5.2%)。Ibrutinib與VEN聯(lián)用不影響VEN的藥代動(dòng)力學(xué)，與既往VEN單藥化療對(duì)比，未增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。Flinn等[17]進(jìn)行的Ⅰb期單臂臨床試驗(yàn)納入44例難治/復(fù)發(fā)及32例初治CLL患者，研究obinutuzumab+VEN的療效。20天為1個(gè)周期，經(jīng)obinutuzumab(每周期1 000 mg)+VEN聯(lián)合用藥化療6周期后繼續(xù)VEN單藥化療。完成化療3個(gè)月后，初治、難治/復(fù)發(fā)CLL患者外周血MRD陰性率分別為91%、64%，MRD陰性率分別為73%、62%。

為探索Ibrutinib與VEN聯(lián)合治療CLL的療效及安全性，Jain等[18]進(jìn)行的Ⅱ期單臂臨床試驗(yàn)納入80例初治CLL患者，Ibrutinib(每日420 mg)化療3周期后，第4周期開(kāi)始與VEN聯(lián)用，共化療24個(gè)周期，每周期28天，CR/CRi率及MRD陰性率隨著化療進(jìn)行不斷提高；已完成24周期化療的3例患者中，CR/CRi率及MRD陰性率均為100%。65歲以上患者經(jīng)12周期化療后CR/CRi率及MRD陰性率分別為94%、76%。有3例CLL患者完成了24周期的聯(lián)合用藥化療，且全部患者均達(dá)到CR/CRi及MRD陰性。12周期化療后伴del(17p)CLL患者M(jìn)RD轉(zhuǎn)陰率為83%。與Ibrutinib及VEN單藥方案治療CLL比較，VEN聯(lián)合Ibrutinib方案治療的MRD陰性率更高[5,19-21],且不良反應(yīng)發(fā)生率未見(jiàn)升高，仍主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞降低。

2.VEN聯(lián)合用藥治療難治/復(fù)發(fā)CLL：VEN聯(lián)合其他不同機(jī)制的藥物如傳統(tǒng)化療藥物、CD20單抗、Ibrutinib等已成為近年來(lái)的研究趨勢(shì)。Cramer等[22]等進(jìn)行的回顧性臨床試驗(yàn)(CLL2-BAG)共納入66例CLL患者，其中初治35例，難治/復(fù)發(fā)31例，研究苯達(dá)莫司汀(bendamustine)+obinutuzumab+VEN聯(lián)合化療的療效及安全性。以28天為1個(gè)周期，患者需先經(jīng)過(guò)bendamustine(70 mg/m2)化療2周期(減瘤化療)后再與VEN聯(lián)用，直至達(dá)到CR/CRi或MRD陰性、疾病進(jìn)展、難以耐受不良反應(yīng)等時(shí)停止治療。難治/復(fù)發(fā)CLL患者15個(gè)月時(shí)的OS率為90%。難治/復(fù)發(fā)患者外周血MRD陰性率為87%，初治患者為83%。

為研究VEN+rituximab對(duì)難治/復(fù)發(fā)CLL患者的療效，Seymour等[11]進(jìn)行的Ⅰb期單臂臨床試驗(yàn)(M13-365)共納入了49例難治/復(fù)發(fā)CLL患者，VEN+riyuximab在聯(lián)合化療6個(gè)月后，VEN單藥繼續(xù)化療，OR率為86%，CR/CRi率為51%，骨髓MRD陰性率為67%(取42例患者骨髓)。隨后Seymour等[23]進(jìn)行了開(kāi)放Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(MURANO)共納入389例難治/復(fù)發(fā)CLL患者，隨機(jī)分為VEN+rituximab(VEN組)與bendamustine+rituximab(bendamustine組)，VEN組與bendamustine組患者2年OS率分別為91.9%、86.6%，其中VEN組2年OS率明顯高于傳統(tǒng)FCR方案[24]，同時(shí)VEN組2年P(guān)FS率高于Ibrutinib+rituximab聯(lián)合用藥組[14]。在第9個(gè)月時(shí)VEN組外周血MRD陰性率(62.4%比13.3%)及骨髓MRD陰性率(62.4%比3.3%)均高于對(duì)照組，VEN組12個(gè)月骨髓MRD陰性率明顯高于Ibrutinib+rituximab組[14]。

Flinn等[17]進(jìn)行的Ⅰb期單臂開(kāi)放臨床試驗(yàn)納入44例難治/復(fù)發(fā)及32例初治CLL患者，研究obinutuzumab+VEN聯(lián)合用藥的療效，20天為1個(gè)周期，經(jīng)obinutuzumab(每周期1 000 mg)+VEN聯(lián)合用藥化療6個(gè)周期后繼續(xù)VEN單藥化療。完成化療3個(gè)月后，初治、難治/復(fù)發(fā)CLL患者外周血MRD陰性率分別為91%、64%，骨髓MRD陰性率分別為73%、62%。

Hillmen等[16]進(jìn)行的Ⅱ期單臂試驗(yàn)(CLARITY)納入54例難治/復(fù)發(fā)CLL患者，研究Ibrutinib+VEN的療效，Ibrutinib(每日420 mg)單藥化療8周后加用VEN，第14個(gè)月OR率為89%，CR/CRi率為51%。骨髓MRD陰性率第14個(gè)月時(shí)為36%，此時(shí)外周血MRD陰性率為53%。

三、不良反應(yīng)

臨床研究表明VEN在單獨(dú)使用及與其他藥物聯(lián)用時(shí)安全性均較高。在VEN劑量遞增期間最受關(guān)注的不良反應(yīng)為腫瘤溶解綜合征(TLS)。Roberts等[5]發(fā)現(xiàn)TLS發(fā)生率為18%，在劑量遞增時(shí)最易發(fā)生[5-6]。VEN劑量逐漸遞增并適當(dāng)調(diào)整、提前評(píng)估TLS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)并采取相應(yīng)預(yù)防措施、VEN化療前應(yīng)用Ibrutinib或小劑量bendamustine化療均可減少或避免TLS發(fā)生[5,8,12,18-19]。常見(jiàn)的非血液系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)為自限性腹瀉、惡心、呼吸道感染、咳嗽、皮疹等[5-6,8]。常見(jiàn)的3/4級(jí)不良反應(yīng)主要為血液系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)和感染[7,25]。且3/4級(jí)不良反應(yīng)中的中性粒細(xì)胞減少癥及感染在難治/復(fù)發(fā)CLL患者中更常見(jiàn)[17,19]。最常見(jiàn)的VEN減量或暫停用藥的原因?yàn)橹行粤＜?xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少相關(guān)性發(fā)熱[5-6]，但經(jīng)過(guò)劑量調(diào)整和對(duì)癥處理后，可成功避免化療暫停[19]。有研究表明劑量調(diào)整和暫?；煵⑽磳?duì)PFS和OS造成不良影響[9]。Davids等[10]發(fā)現(xiàn)，3/4級(jí)不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)、導(dǎo)致VEN減量或停藥的不良反應(yīng)發(fā)生率在各個(gè)亞組之間[其中包括del(17p)、既往有BCRi治療史、年齡75歲以上等]比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。疾病進(jìn)展是最常見(jiàn)的終止化療原因[9-10,22]。

四、耐藥機(jī)制

人們尚未完全了解VEN的耐藥機(jī)制，目前發(fā)現(xiàn)的有以下機(jī)制：(1)Gly 101 Val突變：BCL-2蛋白上單個(gè)核苷酸突變使其第101位氨基酸由甘氨酸變?yōu)槔i氨酸[26-27]。BCL2 Gly 101Val與VEN的親和力較未突變BCL-2降低約180倍，同時(shí)與促凋亡蛋白的親和力未受明顯影響，仍有抗凋亡功能[28]。未經(jīng)VEN治療及治療初期的患者中未發(fā)現(xiàn)該突變。(2)BCL-XL高表達(dá)。(3)Asp103Tyr突變：BCL-2蛋白上單個(gè)核苷酸突變使其第103位氨基酸由天門(mén)冬氨酸變?yōu)槔野彼醄25]。(4)純合CDKN2A/B刪失突變及BTG1基因突變[30]。以上耐藥患者中突變基因的發(fā)現(xiàn)可在臨床治療過(guò)程中作為治療失敗的標(biāo)志，并提示應(yīng)加用其他機(jī)制的藥物如CD20單抗等及時(shí)干預(yù)[31]。突變基因的出現(xiàn)也提示VEN聯(lián)合用藥、限定療程用藥可降低突變基因產(chǎn)生的可能[27]。有效的治療可避免因使用藥物造成的腫瘤克隆演變而導(dǎo)致的耐藥[32]。疾病進(jìn)展后的耐藥基因出現(xiàn)患者使用BTKi治療6個(gè)月后，部分(5/7)Gly101Val突變基因可轉(zhuǎn)陰[23]。有研究提出Ibrutinib常作為VEN化療后發(fā)生疾病進(jìn)展時(shí)使用的藥物，同時(shí)，以idelalisib、rituximab、嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)、蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案及骨髓移植也可作為疾病進(jìn)展后的治療選擇[7]，但此類研究尚缺。

五、結(jié)論

作為第1代口服BCL-2抑制劑，VEN已被2020年第3版NCCN指南推薦為治療CLL的一線用藥。VEN單藥及聯(lián)用CD20單抗和(或)Ibrutinib對(duì)難治/復(fù)發(fā)、伴del(17p)、既往有BCRi治療史、老年患者均有效。在初治及難治/復(fù)發(fā)患者中，VEN聯(lián)合CD20單抗較傳統(tǒng)化療療效好。但VEN聯(lián)合用藥是否較VEN單藥療效更佳，用藥風(fēng)險(xiǎn)是否增加尚有爭(zhēng)議，仍需經(jīng)過(guò)更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪觀察及臨床對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

VEN治療CLL的MRD高轉(zhuǎn)陰率往往與長(zhǎng)PFS相關(guān)[6,8]，結(jié)合上述耐藥機(jī)制，用藥過(guò)程中既要爭(zhēng)取達(dá)到深度緩解，從而延長(zhǎng)PFS和OS，又要把控用藥周期和時(shí)間，降低長(zhǎng)期化療的潛在風(fēng)險(xiǎn)，防止VEN耐藥情況出現(xiàn)，從而降低治療費(fèi)用。多數(shù)臨床研究致力于在不增加藥物不良反應(yīng)的前提下進(jìn)一步提高療效，因此VEN聯(lián)合其他不同機(jī)制的藥物，尤其是聯(lián)合其他新型靶向藥物治療CLL已成為目前該藥物研究的熱點(diǎn)。同時(shí)，因藥物不良反應(yīng)或疾病進(jìn)展而停用VEN的患者，其停藥后治療是未來(lái)研究的關(guān)鍵。