劉忠濤

佳木斯市中心醫(yī)院麻醉科 (黑龍江 佳木斯 154002)

肺癌是全球范圍內(nèi)患病率最高、病死人數(shù)最多的惡性腫瘤，目前常以胸腔鏡手術(shù)治療，但術(shù)中需采用單肺通氣(OLV)，可人為導(dǎo)致術(shù)側(cè)肺萎陷，造成通氣血流比例嚴(yán)重失調(diào)、肺血管收縮、炎癥因子釋放，損害多種器官組織功能，甚至可引發(fā)永久性器官功能損傷[1-2]。遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理(RIPC)指通過調(diào)動(dòng)內(nèi)源性抗損傷途徑，達(dá)到保護(hù)器官、組織的目的，具有無創(chuàng)、簡(jiǎn)單等優(yōu)勢(shì)。多項(xiàng)試驗(yàn)顯示，RIPC可提高腦灌注量，調(diào)節(jié)腦組織微循環(huán)[3]。右美托咪定(DEX)是輔助鎮(zhèn)靜的麻藥之一，危重癥病人鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜中起到關(guān)鍵作用，能保護(hù)多種人體器官組織[4]。但目前二者聯(lián)合在老年肺癌OLV胸腔鏡術(shù)中的應(yīng)用價(jià)值目前仍鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。鑒于此，本研究選取我院74例老年肺癌患者，旨在進(jìn)一步分析DEX聯(lián)合RIPC的應(yīng)用價(jià)值。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年1月至2021年12月我院74例老年肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：胸部CT診斷證實(shí)為肺癌，符合《中國肺癌篩查與早診早治指南(2021，北京)》[5]中肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；擇期行胸腔鏡手術(shù)，具備手術(shù)指征；知情研究，簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：內(nèi)分泌疾病、免疫疾病史；術(shù)前放化療史；合并肺部慢性疾病史或近期氣道感染史。隨機(jī)信封法分組，各37例。對(duì)照組女14例，男23例，年齡63～78歲，平均(70.69±3.45)歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)19～25 kg/m2，平均(22.34±1.23)kg/m2；觀察組女11例，男26例，年齡62～80歲，平均(71.36±4.12)歲，BMI 18～25 kg/m2，平均(21.83±1.48)kg/m2；兩組一般資料均衡可比(P>0.05)。

1.2 方法麻醉方法：禁飲、禁食8h，入室監(jiān)測(cè)心率、血壓、心電圖、腦電雙頻指數(shù)等，局麻，穿刺右側(cè)頸內(nèi)靜脈、橈動(dòng)脈并置管，監(jiān)測(cè)中心靜脈壓、動(dòng)脈壓。麻醉誘導(dǎo)：咪達(dá)唑侖(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20067040)0.05mg/kg+舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20054171)0.6～0.8μg/k g+依托咪酯(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32022379)0.2mg/kg+羅庫溴銨(福安藥業(yè)(集團(tuán))股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123439)0.6mg/kg，靜脈注射；氣管插管，連接呼吸機(jī)，呼吸頻率維持12～14次/min，潮氣量8～10mL/kg，呼氣末CO2分壓35～45mmHg；維持麻醉：2～6mg/(kg·h)丙泊酚(四川國瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20040079)+0.5～1.5μg/(kg·min)瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20030197)，持續(xù)靜脈泵注。對(duì)照組給予RIPC，氣管插管10min，止血帶綁定至右膝上方，調(diào)整止血帶壓力至200mmHg，維持5min，之后松開5min，循環(huán)3次，共30min。觀察組于對(duì)照組基礎(chǔ)上加用DEX(辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20130027)，麻醉誘導(dǎo)前，泵注0.5μg/kg DEX，維持15min，之后持續(xù)泵注0.5μg/(kg·min)，結(jié)束手術(shù)前0.5h停止。

1.3 觀察指標(biāo)(1)比較兩組OLV時(shí)間、失血量、輸液量及術(shù)后譫妄(POD)發(fā)生情況。術(shù)后1d以老年譫妄測(cè)評(píng)量表(CAM-CR)評(píng)價(jià)譫妄情況，CAM-CR評(píng)分≥20分定義出現(xiàn)譫妄。(2)分別于麻醉誘導(dǎo)前(T1)、OLV即刻(T2)、OLV 10 min(T3)、OLV 30 min(T4)、雙肺通氣恢復(fù)時(shí)(T5)采集兩組3mL靜脈血，離心(4000r/min，5min)，分離血清，放射免疫法檢測(cè)白介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)濃度，上海酶聯(lián)生物公司試劑盒。(3)分別于T1～T5時(shí)取兩組1mL橈動(dòng)脈血行血?dú)夥治?，血?dú)夥治鰞x(丹麥ABL80型)，記錄氧分壓(PaO2)、氧濃度(FiO2)、潮氣量(VT)、氣道平臺(tái)壓(Pplat)，并計(jì)算動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性(Cdyn)=VT/Pplat，氧合指數(shù)(OI)=PaO2/FiO2。(4)T2、T5時(shí)刻取擬切除肺葉旁正常組織，提取總RNA，合成、擴(kuò)增cDNA；cDNA為模板擴(kuò)增CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白(CHOP)基因，瓊脂糖凝膠電泳，分析電泳條帶灰度值。CHOP蛋白表達(dá)以目的基因及β‐肌動(dòng)蛋白基因擴(kuò)增產(chǎn)物密度比表示。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 25.0處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以(±s)表示，t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料n(%)表示，χ2檢驗(yàn)。雙側(cè)檢驗(yàn)，α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 手術(shù)指標(biāo)觀察組OLV時(shí)間、輸液量、失血量與對(duì)照組對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；但觀察組POD發(fā)生率2.70%低于對(duì)照組18.92%(P<0.05)，見表1。

表1 手術(shù)指標(biāo)

2.2 炎癥因子水平T1時(shí)兩組血清IL-8、TNF-α水平對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；T2、T3、T4、T5時(shí)觀察組血清IL-8、TNF-α水平低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 炎癥因子水平(ng/L)

2.3 肺損傷指標(biāo)T1時(shí)兩組Cdyn、OI對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；T2、T3、T4、T5時(shí)觀察組Cdyn、OI高于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 肺損傷指標(biāo)

2.4 CHOP蛋白表達(dá)T2時(shí)兩組CHOP蛋白表達(dá)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；T5時(shí)觀察組CHOP蛋白表達(dá)低于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表4 CHOP蛋白表達(dá)(ng/L)

3 討 論

OLV是常用胸外科術(shù)中通氣方法，可保證手術(shù)視野，隔離患側(cè)肺，避免健肺側(cè)污染[6]。但該操作可增加肺內(nèi)分流，降低肺順應(yīng)性，升高氣道壓，損害肺組織；且可刺激炎癥因子、氧自由基合成，誘發(fā)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷，極易出現(xiàn)低氧血癥，尤其是老年肺功能不全者[7-8]。因此，減少老年肺癌OLV胸腔鏡手術(shù)圍術(shù)期炎癥因子釋放，減輕肺損傷尤為關(guān)鍵。

RIPC通過對(duì)四肢進(jìn)行非致死性短暫缺血再灌注，可增加腎臟、心臟、腦等對(duì)長(zhǎng)期缺血的耐受性，達(dá)到組織器官保護(hù)目的。大量報(bào)道顯示，圍術(shù)期應(yīng)用RIPC可保護(hù)心、腎、肝、肺、腦等臟器[9]。DEX為α2受體激動(dòng)劑，可穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，抑制應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，其抗炎效應(yīng)已經(jīng)臨床多項(xiàng)研究證實(shí)[10]。但二者作用機(jī)制不同，聯(lián)合使用能否發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)尚不清楚。OI是重要肺彌散和氧合功能指標(biāo)，可正向預(yù)測(cè)肺損傷程度[11]。Cdyn是一種敏感性肺實(shí)質(zhì)病變指標(biāo)，由肺彈性阻力、肺泡表面張力決定，Cdyn值小提示肺功能較差[12]。本研究表明，T2～T5時(shí)兩組OI、Cdyn小于T1時(shí)，提示OLV可影響肺毛細(xì)血管、肺泡間氣體交換及肺部氣體彌散，損害肺功能。另外T2～T5時(shí)觀察組OI、Cdyn較對(duì)照組高。表明DEX聯(lián)合RIPC能進(jìn)一步減輕老年肺癌OLV胸腔鏡手術(shù)患者肺損傷。分析原因在于DEX可激活p-Akt/HIF-1α通路，并抑制PI3K/Akt/FoxO1通路，減輕應(yīng)激、炎癥反應(yīng)，達(dá)到肺保護(hù)目的。因此DEX聯(lián)合RIPC可經(jīng)不同途徑協(xié)同發(fā)揮肺保護(hù)效應(yīng)，減輕圍術(shù)期肺損傷。炎癥反應(yīng)中IL-8屬于主要趨化因子，可激活肺部聚集的中心粒細(xì)胞，誘發(fā)或加重肺損傷[13]。而TNF-α可刺激白介素-6、IL-8等炎癥因子，降低肺毛細(xì)血管張力，增加通透性，損害肺功能[14]。本研究表明，T2～T5時(shí)觀察組血清IL-8、TNF-α水平低于對(duì)照組(P<0.05)，提示抑制炎癥因子釋放可能是DEX聯(lián)合RIPC減輕老年肺癌圍術(shù)期肺損傷的機(jī)制之一。POD是胸外科術(shù)后早期神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)，可增加術(shù)后病死率[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組POD發(fā)生率2.70%低于對(duì)照組18.92%，表明DEX聯(lián)合RIPC可降低老年肺癌POD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。究其原因在于DEX可激活相關(guān)神經(jīng)保護(hù)信號(hào)通路，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，且可調(diào)節(jié)促炎-抗炎動(dòng)態(tài)平衡，抑制炎癥，縮小病灶，促進(jìn)生理功能恢復(fù)，故能減少POD發(fā)生。

研究表明，肺損傷程度與其組織細(xì)胞凋亡呈正相關(guān)，CHOP為促凋亡分子，能介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，影響抗凋亡蛋白轉(zhuǎn)錄，加重氧化損傷，促進(jìn)凋亡[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組T5時(shí)CHOP蛋白表達(dá)較對(duì)照組低，證實(shí)DEX聯(lián)合RIPC可抑制CHOP蛋白表達(dá)，減輕肺損傷。分析原因在于DEX可下調(diào)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子4表達(dá)水平，抑制其結(jié)合啟動(dòng)子氨基酸反應(yīng)原件位點(diǎn)，故能阻斷CHOP激活，減少細(xì)胞凋亡，降低肺損害。

綜上所述，DEX聯(lián)合RIPC能抑制老年肺癌患者圍術(shù)期炎癥因子表達(dá)，下調(diào)CHOP蛋白表達(dá)，減輕肺損傷，降低POD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。