林進皇 陳少興 連阿娜 林 洪

1.福建醫(yī)科大學附屬漳州市醫(yī)院臨床營養(yǎng)科 (福建 漳州363000)

2.福建醫(yī)科大學附屬漳州市醫(yī)院腫瘤放療科 (福建 漳州363000)

3.福建醫(yī)科大學附屬漳州市醫(yī)院科教科 (福建 漳州363000)

4.福建醫(yī)科大學附屬漳州市醫(yī)院神經外科 (福建 漳州363000)

1 病例資料

患者社會性別女性，26歲，漢族，未婚，因突發(fā)腹痛伴嘔吐3小時急診我院。就診時神志清楚，體溫正常，無神經系統(tǒng)及精神癥狀，腹部查體未見明顯異常。在檢查過程中逐漸出現躁動不安、胡言亂語，約半小時后，突然強直陣攣性發(fā)作，立即予地西泮對癥后停止。平素體健。15歲時曾因一直無月經來潮就診醫(yī)院，檢查發(fā)現無子宮發(fā)育，但無進一步診治。輔助檢查：血常規(guī)、生化、CPR、血淀粉酶、脂肪酶、肝膽胰脾彩超、顱腦CT和顱腦磁共振均未見明顯異常。入住神經內科后仍反復強直陣攣性發(fā)作，抗癲癇效果不佳。首次腰椎穿刺，測顱內150mmH2O，腦脊液化驗示：白細胞3 5×1 0 6/L、紅細胞未見、葡萄糖3.23mmol/L、氯125.2mmol/L、蛋白定量42.1mg/dl，并外送自身免疫性腦炎相關抗體及病毒基因二代測序。監(jiān)測長程動態(tài)腦電圖示：雙側全導聯大量同步性極度δ刷(規(guī)律δ波基礎上疊加的β波，詳見Fig1)。首次經驗性治療方案：阿昔洛韋0.5g 1/8h、甲潑尼龍琥珀酸鈉1g qd、丙種球蛋白20g qd)，并予丙戊酸鈉、咪達唑侖、苯巴比妥積極抗癲癇。3天后外送結果回報示：腦脊液抗NMDAR抗體滴度1:16，血清NMDAR抗體滴度1:16，其余指標(AMPA1、AMPA2、LGI1、IgLON5、DRD2、DPPX、GlyR1、GAD65、CASPR2、GABAB和mGluR5)均陰性，腦脊液病毒基因二代測序陰性。隨修正治療方案：停阿昔洛韋，繼續(xù)激素及丙種球蛋白沖擊治療滿5天，隨后激素逐漸減量。

因查體同時發(fā)現患者乳房無發(fā)育、女性外生殖器外觀幼稚、無陰毛，故行盆腔磁共振增強掃描及彩超檢查未發(fā)現任何性腺及內生殖器官，予進一步測染色體核型示：46,XY，故診斷46,XY DSD，遺傳學性別為男性。性激素化驗示：雌二醇140 pmol/L、促卵泡激素62.81IU/L、促黃體激素31.43IU/L、孕酮32.54nmol/L、催乳素259.36mIU/L、睪酮0.38nmol/L，提示睪酮水平降低，促卵泡激素和促黃體激素無降低，故非垂體功能不全引起性腺發(fā)育異常，可能睪丸病變所致。為明確是否殘存睪丸，對腹股溝及陰唇等易隱藏睪丸的位置詳細彩超探查，發(fā)現雙側腹股溝區(qū)各存在萎縮的隱睪。考慮隱睪存在演變惡性腫瘤風險，建議切除，但患者拒絕。

第25天出院，患者僅遺留輕微性格改變癥狀，未再出現癲癇發(fā)作1周，無其他神經精神癥狀。出院后繼續(xù)服用小劑量激素及抗癲癇藥(氯硝西泮、托吡酯和左乙拉西坦)，囑定期隨訪逐步減量，隨訪至今無復發(fā)。

圖1 腦電圖顯示極具節(jié)律性的δ刷型，沿δ波覆蓋有節(jié)律性β頻率活動的爆發(fā)。(標準10/20導聯，高頻濾波器=70Hz，低頻濾波器=0.5Hz，陷波濾波器=關閉，靈敏度=7μV/mm，顯示速度=30mm/s)。

2 討 論

抗NMDA受體(anti-NMDA receptor，NMDAR)腦炎是一種免疫介導性疾病，其表現特征是復雜的神經精神綜合征[1]。Vitaliani等[2]于2005年首次報道4位良性畸胎瘤的年輕女性患者均出現精神障礙、肺通氣不足、癲癇等類似癥狀，考慮為免疫介導的新型的副腫瘤性邊緣性腦炎，相關抗體可能與表達于海馬神經細胞膜的不明抗原相互作用。隨后Dalmau等[3]報道多例此類患者，且在血清及腦脊液中發(fā)現作用于海馬和前額葉神經細胞膜上表達的NMDAR抗體，并于2007年首次提出副腫瘤性抗NMDAR腦炎的概念。抗NMDAR腦炎發(fā)病率不高，大約每百萬人1～5人，80%的患者為女性，多數與畸胎瘤相關[1]。Titulaer等對577例抗NMDAR腦炎的研究顯示，患者平均年齡為21歲，其中211例(37%)年齡<18歲，但伴發(fā)畸胎瘤者發(fā)病率隨年齡的增長而升高，81%的患者為女性[4]。

NMDAR是一類主要表達于人體大腦邊緣系統(tǒng)的配體門控型谷氨酸受體,是異四聚體離子型受體，由2個GluN1亞單位和2個GluN2或GluN3亞單位組成，主要分布于海馬、前腦及邊緣系統(tǒng)[3]，具有調控中樞神經系統(tǒng)突出傳遞、調節(jié)突觸可塑性、參與學習和記憶等重要功能?？筃MDAR腦炎患者血清和腦脊液中存在針對中樞神經系統(tǒng)NMDAR中的NR1亞基的特異性IgG抗體[5]，能夠導致受體內化(即由突觸后膜表面轉移到細胞內)，可逆性減少突觸后膜表面受體的密度[6]，減弱受體介導的突觸電流[7]，使得NMDAR的功能受損。典型抗NMDAR腦炎主要癥狀可分成8組，包括精神和行為異常、癲癇發(fā)作、運動功能障礙、記憶障礙、言語障礙、意識水平下降、自主神經功能障礙、中樞性低通氣等[4]。其診斷需結合病史、臨床表現、腦電圖及腦脊液檢查等，腦脊液中檢出NMDAR的抗體可明確診斷[8]。本例患者出現急性進展的精神障礙、意識水平下降及反復癲癇發(fā)作，EEG發(fā)現特異性的極度δ刷，腦脊液及血清中的抗NMDAR抗體均陽性，符合抗NMDAR腦炎的診斷標準。值得一提的是，雖然抗體在確診中很重要，但抗體滴度變化與病程無明顯相關，無法決定治療方案或預測轉歸[1]。例如本例監(jiān)測抗體滴度較低，但癥狀嚴重且進展迅速。

90%抗NMDAR腦炎可出現腦電圖異常，通常為非特異性慢波異常，但極度δ刷狀波是抗NMDAR腦炎較為特異表現[9]。本例早期腦電圖檢查即發(fā)現極度δ刷狀波，結合入院前的起始癥狀及病情進展，故已開始高度懷疑抗NMDAR腦炎，并早期經驗性大劑量激素及丙種球蛋白沖擊治療?？筃MDAR腦炎的腦部磁共振檢查并沒有特異性，且陽性率低。因此，本研究認為早期腦電圖的動態(tài)檢查最為重要，極度δ刷的發(fā)現可為臨床診斷提供重要線索，尤其是當抗體檢測結果尚未回報時，即可早期啟動經驗性抗免疫治療，往往可以迅速控制病情進展并取得較好預后。一些研究[10-11]認為極度δ刷通常提示住院時間的延長、癲癇發(fā)作頻率的增加、磁共振檢查的異常、對免疫治療的不敏感及不良的預后。但本例患者住院時間并不長，抗癲癇效果良好(治療過程中δ刷并無明顯變化)，磁共振檢查未見明顯異常，免疫治療敏感，最終預后良好。這些與文獻報道不一致的現象可能和及時積極啟動抗免疫治療關系密切。事實上，相似情況報道也越來越多[12-13]，可見僅從極度δ刷判斷病情及預后并不敏感，需要后期更多更科學的隊列研究。

抗NMDAR腦炎主要誘因之一是腫瘤，最常見為畸胎瘤。Titulaer等[4]對577例抗NMDAR腦炎患者分析發(fā)現38%合并有腫瘤，其中卵巢畸胎瘤最為常見，占94%，其他還包括卵巢外畸胎瘤、肺癌、乳腺癌、睪丸癌、卵巢癌、胸腺癌、胰腺癌等等。Dalmau等[14]對100例抗NMDAR腦炎進行分析，其中58例合并腫瘤，大部分為卵巢畸胎瘤，少數為睪丸畸胎瘤、縱隔畸胎瘤或神經母細胞瘤，而所有畸胎瘤均含有表達NMDAR的神經組織成分。體外研究已證實浸潤于腫瘤的B細胞能夠合成抗NMDAR抗體[15]。腫瘤組織NMDAR異位表達刺激機體產生相應的自身抗體，在血腦屏障通透性增加的情況下進入中樞神經系統(tǒng)[16]，抗體與受體相互交聯后，導致NMDAR功能的損害[17-19]。對于不合并腫瘤的患者，有學者認為可能與機體的免疫反應造成的腫瘤清除[20]或腫瘤過小[6]不易被現有影像學檢查所發(fā)現有關?？筃MDAR腦炎與腫瘤如此密切的關系，讓我們開始懷疑本例是否也存在類似情況。尤其是剛入院時主訴至今未曾出現月經來潮，使人不由得聯想到生殖系統(tǒng)腫瘤的可能。

該患者存在女性生殖器外觀幼稚，無陰毛，乳房未發(fā)育，早期盆腔磁共振增強掃描及彩超檢查提示子宮及卵巢等內在生殖器官缺如，行染色體核型分析發(fā)現為46,XY，于是進一步彩超探查腹股溝處發(fā)現隱睪，故診斷46,XY DSD。DSD臨床分類包括46,XX DSD、46,XY DSD和性染色體型DSD(Klinefelter綜合征、特納綜合征、混合性性腺發(fā)育不全、嵌合型性腺發(fā)育不全)等[21]。本例性激素化驗提示睪酮降低，但LH和FSH偏高，說明并非垂體功能不全引起，而是睪丸本身病變造成，可能是分泌睪酮的sertoli和leydig細胞異常。46,XY DSD若殘存發(fā)育異常的睪丸，隨著年齡的增長可能演變?yōu)閻盒阅[瘤，最常見的是性腺母細胞瘤和精原細胞瘤[22]。睪丸位于腹股溝或腹部是惡變的獨立危險因素[23]，而抗NMDAR腦炎又常與生殖系統(tǒng)腫瘤相關，故須高度懷疑兩者之間存在密切相關。許多學者認為，一旦確診DSD，應當早期積極切除雙側性腺以防止性腺腫瘤發(fā)生[22]，因此治療期間曾積極建議手術切除發(fā)育不良的睪丸，但家屬拒絕，這也是本病例缺乏最終病理證據而略顯遺憾。但是，根據既往研究證據結合本例特點，我們完全可認為該患者同時存在DSD與自身免疫性腦炎并非巧合，可能存在一定的相關性，大致可能的過程是：DSD出現性腺細胞分化異常，相關抗原的暴露誘發(fā)自身免疫抗體(抗NMDAR抗體)的形成，最后通過血腦屏障作用于中樞神經系統(tǒng)的受體(NMDAR)，導致自身免疫性腦炎。當然，這個推論需要后期更多類似患者的報道進一步證實。