孟 慧 于明薇 王笑民 陳宇晗 張佳慧

首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，北京 100010

芳香化酶抑制劑是絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的一線用藥，可降低乳腺癌的復發(fā)和死亡風險[1]。然而其帶來的骨質(zhì)疏松、骨痛等不良反應嚴重影響患者的生活質(zhì)量和服藥依從性[2-3]。臨床研究顯示，中藥能夠改善芳香化酶抑制劑相關骨質(zhì)疏松和骨痛[4-6]。本研究基于醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）診療數(shù)據(jù)，篩選首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院（以下簡稱“我院”）腫瘤科門診乳腺癌芳香化酶抑制劑相關骨質(zhì)疏松患者，探討真實世界中該疾病的診治思路，分析中醫(yī)證候特征、中藥配伍及用藥規(guī)律，為臨床用藥提供理論依據(jù)和數(shù)據(jù)基礎。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究處方來源于2019 年1 月至2021 年10 月我院腫瘤科門診治療的乳腺癌芳香化酶抑制劑相關骨質(zhì)疏松患者的診療信息。

1.2 診斷標準

1.2.1 乳腺癌診斷 經(jīng)組織病理學檢查確診為乳腺癌。

1.2.2 骨質(zhì)疏松診斷 參照WHO 推薦的骨質(zhì)疏松診斷標準[7]。

1.3 納入及排除標準

1.3.1 納入標準①西醫(yī)診斷包括乳腺惡性腫瘤、骨質(zhì)疏松；②服用芳香化酶抑制劑進行內(nèi)分泌治療；③病史、方藥信息記錄完整。

1.3.2 排除標準①男性；②伴有骨折、骨轉(zhuǎn)移。

1.4 數(shù)據(jù)獲得及規(guī)范化處理

通過我院科研平臺導出數(shù)據(jù)，提取服用芳香化酶抑制劑的乳腺癌患者就診信息，每位患者納入1 個診次信息。由2 名質(zhì)控人員進行數(shù)據(jù)核對，確保信息準確、完整。根據(jù)《中華人民共和國藥典》（2020 年版）[8]規(guī)范中藥名稱，如將“滑石塊”規(guī)范為“滑石”，“龍膽草”規(guī)范為“龍膽”等。

1.5 數(shù)據(jù)處理

采用Excel 軟件對處方中藥的四氣、五味、功效及歸經(jīng)進行分析，患者年齡等數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0 進行分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，通過SPSS Modeler 18.0 軟件中Apriori 算法及系統(tǒng)聚類（采用組間連接的聚類方法，區(qū)間采用Pearson 相關性）進行中藥關聯(lián)規(guī)則及用藥規(guī)律分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共篩選出616 例乳腺癌服用芳香化酶抑制劑患者1 035 次就診信息，最終納入符合條件的184 例患者共184 次診療記錄?；颊吣挲g45～83 歲，平均（63.2±8.0）歲。根據(jù)HIS 提取的中醫(yī)辨證分型，最常見的為正虛毒結(jié)證、肝郁脾虛證、痰瘀互結(jié)證、氣虛血瘀證和氣滯血瘀證。

2.2 中藥用藥分析

2.2.1 中藥使用總體情況 全部處方共涉及中藥298 味，使用頻次＞50 的中藥如表1 所示。使用頻次和使用頻率前5 位藥物分別為茯苓、柴胡、白花蛇舌草、白術和甘草。

表1 中藥藥物頻次分析（頻次＞50）

2.2.2 中藥性味歸經(jīng) 中藥四氣以溫性、平性藥物為主；五味以甘、苦、辛味藥物多見。藥物歸經(jīng)以肝經(jīng)為主，其次分別是肺、脾、胃、心經(jīng)，以三焦、心包經(jīng)藥物少見。見圖1。

圖1 中藥治療芳香化酶抑制劑相關骨質(zhì)疏松的性味歸經(jīng)統(tǒng)計圖

2.2.3 中藥功效統(tǒng)計分析 處方中的298 味中藥總使用頻次為3 437 次，對功效進行分類，結(jié)果顯示使用頻率較高的有活血化瘀、補氣、清熱解毒藥等。見表2。

表2 中藥功效統(tǒng)計分析

2.2.4 中藥關聯(lián)規(guī)則 對處方中藥進行關聯(lián)規(guī)則分析，使用頻率≥15 的藥物構(gòu)建復雜網(wǎng)絡關系圖（圖2）。以前、后項支持度≥10%，置信度≥90%，共得到22 個藥物組合，其中置信度最高的藥物組合為柴胡-郁金，支持度最高的藥物組合為白術-白花蛇舌草-茯苓。見表3。

表3 中藥治療芳香化酶抑制劑相關骨質(zhì)疏松藥物關聯(lián)規(guī)則

圖2 中藥治療芳香化酶抑制劑相關骨質(zhì)疏松的關聯(lián)規(guī)則示意圖

2.3 中藥聚類分析

對頻次≥30 的27 味中藥進行聚類分析，結(jié)合臨床應用，聚為4 類。第一類：茯苓、白術、牡丹皮、夏枯草、牡蠣、白花蛇舌草、半枝蓮；第二類：酸棗仁、茯神；第三類：赤芍、牛膝、郁金、延胡索、香附、甘草、白芍、柴胡、當歸、川芎、土茯苓；第四類：黃芪、黨參、半夏、陳皮、山慈菇、砂仁、黃芩。見圖3。

圖3 中藥治療乳腺癌芳香化酶抑制劑相關骨質(zhì)疏松的藥物聚類分析

3 討論

骨質(zhì)疏松是乳腺癌服用芳香化酶抑制劑患者最常見的不良反應之一。有文獻報道，接受芳香化酶抑制劑治療5 年的乳腺癌患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生率遠高于絕經(jīng)后健康女性[9]。本病多歸屬祖國醫(yī)學中“骨痹”“骨痿”的范疇，肝郁腎虛血瘀為本病的主要病機[10]。

本研究統(tǒng)計184 例乳腺癌芳香化酶抑制劑相關骨質(zhì)疏松患者就診信息，最常見的證候為正虛毒結(jié)證?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“正氣存內(nèi)，邪不可干?！斌w內(nèi)正氣的盛衰與疾病的發(fā)生發(fā)展關系密切。正氣虧虛則行血無力，氣血凝滯不暢，筋骨失于濡養(yǎng)。又因絕經(jīng)后女性特殊的生理特點，腎虧肝郁，氣滯血瘀，以上因素相互影響，精血不能互化，骨髓失養(yǎng)，日久終致骨質(zhì)疏松。

對處方中藥的四氣、五味進行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，用藥以甘、苦、辛為多，辛味發(fā)散，能行氣祛瘀；甘味藥有和中緩急之效，緩急以止痛，補中以助津液生，使辛味發(fā)散有源，祛瘀而不傷正；苦味能瀉、能燥，主入肝經(jīng)，多見于祛風濕、活血化瘀藥。中藥歸經(jīng)以歸肝、脾經(jīng)藥物多見，肝氣調(diào)達，脾氣健運，經(jīng)脈流行，四肢筋脈肌肉得以濡養(yǎng)。治療本病的藥物以平性、溫性藥物為主，寒藥次之。結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)辨證分，溫寒并用符合本病的病機特點。

從藥物功效來看，活血化瘀藥、補氣藥、清熱解毒藥使用較多。活血化瘀藥中以川芎、郁金、延胡索等活血行氣止痛類藥物多見，研究證實，川芎乙醇提取物能有效減輕去卵巢大鼠骨丟失狀態(tài)[11]，郁金、延胡索能明顯減輕大鼠神經(jīng)病理性疼痛[12]。行氣活血止痛藥應用一方面考慮氣行則血行，脈道通暢，筋骨得養(yǎng)；另一方面，乳腺癌患者多肝郁證候，行氣疏肝解郁又兼顧乳腺癌或合并抑郁、焦慮狀態(tài)的治療[13]。其次，本研究中補氣藥多用白術、黨參等健脾益氣藥，脾主身之肌肉，脾氣健運，推動血液運行，水谷精微得以輸布全身以濡養(yǎng)四肢百骸。此外，本病患者就診需求除改善骨質(zhì)疏松外，抗腫瘤治療也是主要目標，清熱解毒藥在各類抗腫瘤中藥中作用最強[14]，其中白花蛇舌草、半枝蓮為我院腫瘤科抗腫瘤經(jīng)驗藥對，臨床使用劑量30～300 g 不等。本課題組既往研究顯示，大劑量白花蛇舌草和半枝蓮能夠抑制4T1、MDA-MB-231 和MCF-7 乳腺癌細胞的增殖和遷移，并在裸鼠體內(nèi)抑制腫瘤生長[15]。

通過高頻用藥分析，使用頻率較高藥物有茯苓、柴胡、白術、甘草、白花蛇舌草，前四味藥取疏肝理氣之意，肝氣得疏則氣血運行通暢；白花蛇舌草清熱解毒，臨床應用中配伍使用兼顧乳腺癌治療。通過關聯(lián)規(guī)則，置信度最高的藥物組合為柴胡-郁金，柴胡同時為高頻用藥，兩藥配伍調(diào)肝疏肝、活血止痛。研究發(fā)現(xiàn)，以柴胡、郁金等為主要組成的中藥復方能夠有效減輕骨質(zhì)疏松患者的疼痛，改善高齡原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥[16]，另外柴胡提取物柴胡皂苷也被證明有抗腫瘤作用[17]。支持度最高的藥物組合白術-白花蛇舌草-茯苓，此三味藥均為高頻用藥，其中茯苓、白術又為四君子湯中兩味主藥，苓術相配，益脾氣以助運化，推動水谷精微濡養(yǎng)全身，使筋骨隆盛。配伍白花蛇舌草兼顧清解癌毒?，F(xiàn)代藥理學研究表明，茯苓多糖通過抑制活化T-細胞核因子1 活性及胞外信號調(diào)節(jié)激酶/信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄活化因子3 磷酸化減少破骨細胞的生成，改善骨丟失[18-19]。絕經(jīng)后乳腺癌患者內(nèi)分泌治療期間，除骨質(zhì)疏松外，常同時合并失眠、焦慮等[20]，茯苓又有寧心安神之功，白術、白芍有止汗功能，白芍還具有鎮(zhèn)靜催眠功效[21]。通過聚類分析得到的核心組方反映了臨床治療本病的常用治法，如柴胡、川芎、白芍、香附等為柴胡疏肝散藥物組合，功能疏肝理氣，新方中配伍牛膝、延胡索等又有補肝腎、祛瘀通經(jīng)之效，用于治療腎虛、肝郁、瘀阻的骨量減少。臨床研究中，補腎方藥在改善骨密度、減輕骨痛等方面效果優(yōu)于單純西藥治療[22-25]，然本研究發(fā)現(xiàn)處方用藥時并未大量使用補腎藥物，如補骨脂、淫羊藿等補腎強筋骨藥物的總使用頻率不足3%，可能與臨床醫(yī)師在乳腺癌長期治療中謹慎使用補腎藥物有關。文獻報道，補骨脂、熟地黃等具有植物雌激素樣作用使幼鼠子宮增重[26-27]，淫羊藿、女貞子及其配伍升高大鼠血清雌二醇含量[28]，補腎方藥歸經(jīng)與雌激素受體又有相關性[29-30]，這可能是臨床實際中使用補腎類中藥及歸腎經(jīng)藥物比例不高的原因。

本研究基于HIS 的診療信息，分析乳腺癌芳香化酶抑制劑相關骨質(zhì)疏松患者處方用藥規(guī)律。中醫(yī)藥治療乳腺癌芳香化酶抑制劑相關骨質(zhì)疏松以調(diào)肝理氣、化瘀通絡止痛為主要治法，輔以益氣解毒。但本研究病例來源單一，納入數(shù)量較少，個體病例縱向數(shù)據(jù)不完整未能觀察到藥物治療后患者的臨床轉(zhuǎn)歸，因此本研究仍存在一定的局限性。后期需增加病歷數(shù)量、進行多中心的臨床研究觀察中藥治療效果，并開展基礎探索研究。