潘智宇 印尤強(qiáng) 蘇玉斌

(暨南大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院，廣州 510632)

抗生素是人類歷史發(fā)展進(jìn)程中最重要的藥物之一，它貫穿世界上絕大多數(shù)人的一生，為人類的生命健康保駕護(hù)航。但眾所周知抗生素是一把雙刃劍，隨著大量的濫用，越來(lái)越多的耐藥菌出現(xiàn)，它們無(wú)情地奪去了許多人的生命。但如今由于新抗生素研發(fā)投資大、風(fēng)險(xiǎn)高、周期長(zhǎng)，導(dǎo)致獲批上市的新抗生素不斷減少。因此，目前臨床上仍有一些常用抗生素在使用。另一方面，逐漸也有新型抗菌藥物相繼應(yīng)用到臨床。本文介紹了臨床上幾種常見(jiàn)抗生素以及新型抗菌藥物的研究與應(yīng)用進(jìn)展，著重講述近些年常見(jiàn)抗生素以及具有抗菌潛力的抗菌藥物的臨床意義。

1 常見(jiàn)抗生素

1.1 β-內(nèi)酰胺類

細(xì)菌抵抗β-內(nèi)酰胺類藥物主要的機(jī)制是產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，它可以分為4類，其中A，C和D類為絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶，而B(niǎo)類則為金屬β-內(nèi)酰胺酶，需要結(jié)合Zn2+才有活性[1]。能夠滅活β-內(nèi)酰胺酶或?qū)ζ渥饔梅€(wěn)定的藥物能在解決細(xì)菌耐β-內(nèi)酰胺類藥物的問(wèn)題上起到重要作用，除開(kāi)發(fā)新藥外，β-內(nèi)酰胺藥物聯(lián)合β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(BL-BLI)是一個(gè)簡(jiǎn)便高效的方法。頭孢唑烷，氧亞氨基頭孢菌素，具有較廣抗菌譜，它能用于治療產(chǎn)頭孢菌素酶的銅綠假單胞菌，且有著很不錯(cuò)的成效。但頭孢唑烷局限性在于對(duì)A類β-內(nèi)酰胺酶中的廣譜β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，這會(huì)出現(xiàn)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLS)的菌株耐藥的現(xiàn)象。為此聯(lián)合經(jīng)典BLI他唑巴坦使用能提高頭孢唑烷的藥效。頭孢唑烷/他唑巴坦(cefzoxane/tazobactam)能有效地抑制各種ESBLS腸桿菌科病原菌和銅綠假單胞菌，在聯(lián)合甲硝唑的前提下能夠用于治療腎盂腎炎和腹腔內(nèi)感染，且還能用來(lái)治療≥18歲的醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性細(xì)菌性肺炎患者[2]。

阿維巴坦(avibatan)是一個(gè)新的二氮雜雙環(huán)辛烷(DBO)BLI，為目前最有應(yīng)用前景的BLI之一。它能抑制A類、C類β-內(nèi)酰胺酶，與頭孢和碳青霉烯類藥物聯(lián)合時(shí)展現(xiàn)出廣譜的抗菌活性，作用機(jī)制為β-內(nèi)酰胺酶絲氨酸親核攻擊阿維巴坦氨基甲?；聂驶_(kāi)環(huán)形成共價(jià)結(jié)合物，得到酶-抑制劑復(fù)合體，且不發(fā)生水解和誘導(dǎo)β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生，從而起到保護(hù)β-內(nèi)酰胺類藥物的作用[2-3]。其獲批使用的聯(lián)合制劑頭孢他啶/阿維巴坦(ceftazidime/averbactam)已經(jīng)被證實(shí)對(duì)多種臨床上的需氧革蘭陰性菌有著很好的效果，包括產(chǎn)ESBLS的腸桿菌科病原菌、肺炎克雷伯菌以及難治性銅綠假單胞菌，據(jù)CHINET數(shù)據(jù)顯示，頭孢他啶/阿維巴坦對(duì)上述細(xì)菌大多保持著一個(gè)較低的最低抑菌濃度(MIC)。頭孢他啶/阿維巴坦被用來(lái)治療復(fù)雜的尿路感染、腹腔感染和醫(yī)院獲得性肺炎等由嚴(yán)重的革蘭陰性菌感染所致疾病[4]。碳青霉烯酶類腸桿菌(CRE)具有多重耐藥的特性，給人類生命健康帶來(lái)很大的威脅。為治療CRE感染患者，在專門(mén)針對(duì)碳青霉烯酶的一項(xiàng)計(jì)劃中發(fā)現(xiàn)了維博巴坦(Vaborbactam)，它是第一個(gè)進(jìn)入臨床的基于環(huán)硼酸酯的BLI，能有效地抑制A類碳青霉烯酶KPC-2和KPC-3以及C類β-內(nèi)酰胺酶[5]。美羅培南/維博巴坦(meropenem/vaborbactam)，對(duì)CRE有著穩(wěn)定的抑制效果，尤其是CRE類別中最重要的產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌[6]。

除BL-BLI外，殺菌作用更強(qiáng)大的新型β-內(nèi)酰胺類藥物也是解決細(xì)菌耐藥的好方案。頭孢洛林，第五代頭孢菌素的代表，得益于能穩(wěn)定地與6種青霉素結(jié)合球蛋白結(jié)合，所以對(duì)革蘭陰性菌和革蘭陽(yáng)性菌有很強(qiáng)的殺菌活性。它保留了前代頭孢菌素類抗菌譜廣、高效、低毒性的優(yōu)點(diǎn)。據(jù)報(bào)道頭孢洛林在復(fù)雜的皮膚和軟組織感染中產(chǎn)生很不錯(cuò)的效果，而且它表現(xiàn)出了對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球(MRSA)和甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌(MSSA)強(qiáng)大的體外抑制活性[7]，已在日本、美國(guó)等國(guó)家用于臨床治療?？傊壳敖鉀Q細(xì)菌抵抗β-內(nèi)酰胺類藥物的最優(yōu)方法是找到抑菌活性更強(qiáng)BLI或者抑制效果更穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺類藥物。另外，還必須嚴(yán)格限制使用上述常見(jiàn)β-內(nèi)酰胺類抗生素的衍生物，它們強(qiáng)大的抗菌活性意味著可能會(huì)帶來(lái)更多棘手的耐藥菌產(chǎn)生，因此切不能濫用。為了更好對(duì)抗出現(xiàn)的各種病原菌，人們也在不斷發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)不同種類的抗生素來(lái)與之抗衡。例如，喹諾酮類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類等抗生素不斷再更新并廣泛應(yīng)用在臨床上。

1.2 喹諾酮類

喹諾酮分為2-喹諾酮和4-喹諾酮，是人工合成的一種含有喹諾酮結(jié)構(gòu)的化合物，它通過(guò)抑制細(xì)菌的DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，使得細(xì)菌脫氧核糖核酸不能復(fù)制以實(shí)現(xiàn)殺菌的效果，第一代喹諾酮萘啶酸出現(xiàn)至今，已發(fā)展至第四代[8]。細(xì)菌主要通過(guò)靶酶染色體突變、外排泵介導(dǎo)的耐藥、外膜孔蛋白表達(dá)下調(diào)膜的通透性改變、質(zhì)粒獲得性耐藥來(lái)抵抗喹諾酮類藥物[9]。因?yàn)榭咕V廣和抑菌活性強(qiáng)，喹諾酮藥物曾受到人們的青睞，一時(shí)間被大量應(yīng)用，以致大部分臨床常見(jiàn)病原菌產(chǎn)生耐藥性。解決耐藥性的方法主要有兩種，一為鑒定出新作用機(jī)制的新靶標(biāo)，但絕大部分的4-喹諾酮類藥物都是通過(guò)與細(xì)菌的DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ結(jié)合發(fā)揮活性，因此該方法幾乎是不可行的。其次是通過(guò)修飾現(xiàn)有的化合物或合成新的衍生物，該方法已經(jīng)成功地篩選出大量新藥物。在已有化合物的N-1、C-1、C5、C-6、C-7等位置上進(jìn)行修飾得到的喹諾酮衍生物，能產(chǎn)生意想不到的抗菌效果，包括對(duì)許多耐藥菌如MRSA表現(xiàn)出優(yōu)異的體內(nèi)體外抑制活性[10]。例如，在最適合修飾的C-7位上修改得到的含腈氟喹諾酮對(duì)革蘭陽(yáng)性菌MRSA、肺炎鏈球菌等有著極佳的抗菌活性[11]。另外，可通過(guò)把不同生物活性的藥效基團(tuán)結(jié)合到喹諾酮支架上以達(dá)到互補(bǔ)的目的。如把頭孢菌素的肟官能團(tuán)吡咯烷或哌啶等摻入喹諾酮結(jié)構(gòu)中得到了具有比母體效果好毒性低的藥物[12]。IMB-070593[10]為新近開(kāi)發(fā)的4-喹諾酮及肟的雜化物，其抗MRSA的活性很強(qiáng)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于參考藥物環(huán)丙沙星和左氧氟沙星，最重要的是IMB-070593的毒性非常低。目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，很有希望能應(yīng)用到一線臨床上。

喹諾酮類衍生物，許多文章報(bào)道了其具有體外和體內(nèi)抵抗瘧疾的活性。如Aaron等[13]篩選出喹諾酮-3-二芳基醚為具有抗瘧疾活性的臨床前候選藥物。除此之外因?yàn)猷Z酮分子能夠與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶結(jié)合，這使得喹諾酮藥物能用于抗癌治療。體外實(shí)驗(yàn)證明環(huán)丙沙星具有能抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的效果，有很大的抗癌潛力，包括對(duì)前列腺癌細(xì)胞、人結(jié)腸直腸癌細(xì)胞、白血病細(xì)胞等癌癥細(xì)胞有抑制增殖的效果[14]。喹諾酮支架與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和Ⅱ抑制劑、唑類、查爾酮和亞胺等化合物雜合得到的衍生物有可觀的抗癌活性，為開(kāi)發(fā)熱點(diǎn)[15]。雜化的喹諾酮衍生物無(wú)論在抗細(xì)菌、抗癌、抗瘧疾、抗真菌等方面都有生物學(xué)價(jià)值，并且不少的衍生物表現(xiàn)出了比母體藥物更安全，效果更優(yōu)的特點(diǎn)。相信未來(lái)喹諾酮衍生物能在各種領(lǐng)域中實(shí)際應(yīng)用起來(lái)并能起到很好的效果。

1.3 氨基糖苷類

氨基糖苷類藥物按來(lái)源可分為鏈霉菌產(chǎn)生的和小單胞菌產(chǎn)生的。抑菌機(jī)制為藥物與細(xì)菌核糖體30s亞基的16S rRNA A區(qū)域結(jié)合干擾蛋白質(zhì)的合成[16]。氨基糖苷類藥物存在著較大的腎毒性和耳毒性，導(dǎo)致后來(lái)臨床上使用氨基糖苷類藥物的量大大減少[17]。但近年來(lái)因?yàn)槎嘀啬退幍默F(xiàn)象越來(lái)越嚴(yán)重，氨基糖苷類藥物又慢慢地重回我們的視野。那么如何解決藥物副作用大的問(wèn)題顯得尤為重要，新的給藥方式以及低毒藥物研發(fā)成為該藥物開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)。吸入性妥布霉素制劑來(lái)治療支氣管擴(kuò)張癥和多囊纖維化，通過(guò)直接吸入抗生素使得藥物能在感染部位富集達(dá)到一個(gè)較高的濃度從而使全身性的吸收減少，毒害作用降低。實(shí)驗(yàn)表明吸入性妥布霉素能對(duì)患者起到不錯(cuò)的療效并且耳毒性和腎毒性降低[18]。脂質(zhì)體技術(shù)是把藥物包裹在脂質(zhì)中的技術(shù)，能起到降低毒性和緩釋的效果。阿米卡星脂質(zhì)體制劑已被FDA批準(zhǔn)使用治療鳥(niǎo)分枝桿菌復(fù)合體引起的肺部感染，已被證實(shí)有著不錯(cuò)的抑制能力和一定的安全性[19]。通過(guò)較少的藥物用量達(dá)到抑菌效果從而相對(duì)減少藥物毒性即為增強(qiáng)氨基糖苷藥物的活性為近年來(lái)興起的研究策略。本課題組研究表明添加外源性的代謝物如丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和葡萄糖等能逆轉(zhuǎn)細(xì)菌的耐藥性使其恢復(fù)對(duì)卡那霉素的敏感性，達(dá)到殺菌的效果。其作用機(jī)制為外源的代謝物通過(guò)底物激活三羧酸循環(huán)，增加NADH生成和質(zhì)子動(dòng)力，從而刺激細(xì)菌對(duì)藥物的吸收[20]。此外，Christopher[21]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明添加甘露醇可以保護(hù)腎臟細(xì)胞免受氨基糖苷類藥物的毒害。這些代謝物在正常的濃度范圍內(nèi)不會(huì)表現(xiàn)出毒害作用，且不會(huì)誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，因而能為解決氨基糖苷類藥物毒害作用大的問(wèn)題上提供具有可行性的方案。

普拉佐米星(plazomicin)是一種新開(kāi)發(fā)的氨基糖苷類藥物，是西索米星經(jīng)過(guò)修飾而來(lái)的衍生物，具有廣譜的革蘭陰性菌抗菌活性并且腎毒性和耳毒性相對(duì)于傳統(tǒng)的氨基糖苷類藥物小[22]。普拉佐米星對(duì)產(chǎn)ESBLS腸桿菌以及CRE有著很好的作用效果并且已由FDA批準(zhǔn)用來(lái)治療復(fù)雜的尿路感染[23]。

1.4 大環(huán)內(nèi)酯類

大環(huán)內(nèi)酯類藥物是由鏈霉菌產(chǎn)生的，以一個(gè)大環(huán)內(nèi)酯環(huán)(14～16元環(huán))為母體通過(guò)羥基，以苷鍵和1-3個(gè)糖分子相連的一類抗生素物質(zhì)，通過(guò)與細(xì)菌細(xì)胞核糖蛋白體50S亞單位結(jié)合阻礙蛋白質(zhì)的合成達(dá)到抑菌的效果。最早應(yīng)用在臨床的是紅霉素A，數(shù)十年來(lái)被廣泛地用來(lái)治療上呼吸道感染，隨后人們發(fā)現(xiàn)它在胃酸中易發(fā)生化學(xué)修飾降解為無(wú)活性的產(chǎn)物，因此紅霉素衍生物相繼問(wèn)世，第二代大環(huán)內(nèi)酯類藥物有羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素和氟紅霉素等。第二代藥物提高了對(duì)胃酸的穩(wěn)定性和生物利用度，抗菌活性得到改善，抗生素后效應(yīng)(PEA)也加強(qiáng)了，但沒(méi)有辦法很好地解決細(xì)菌耐藥的問(wèn)題。這促使人們不斷努力地研發(fā)新一代藥物，因此產(chǎn)生了泰利霉素，喹紅霉素等第三代藥物。第三代藥物不僅增大抗菌譜，并能對(duì)耐藥菌有不錯(cuò)的效果。泰利霉素為酮內(nèi)脂類的代表藥物，21世紀(jì)初進(jìn)入市場(chǎng)。它對(duì)多種類型的呼吸道感染有不錯(cuò)的效果，能抑制大環(huán)內(nèi)酯類敏感或耐藥的肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、黏膜炎莫拉菌、肺炎支原體和流感嗜血桿菌等[24]。但遺憾的是，盡管第一、二代大環(huán)內(nèi)酯類藥物安全性和耐受性是良好的，泰利霉素卻展示出較為嚴(yán)重的不可逆肝毒性。其它不良反應(yīng)有視覺(jué)味覺(jué)障礙、重癥肌無(wú)力等，F(xiàn)DA也重新評(píng)估了該藥物，并對(duì)其適應(yīng)癥作出了嚴(yán)格的規(guī)定，目前該藥物多被用于治療輕度或中度的肺炎[25]。

大環(huán)內(nèi)酯類藥物良好的抗菌活性和巨大的市場(chǎng)，使人們不甘停止對(duì)其的開(kāi)發(fā)，因此研發(fā)出了第四代大環(huán)內(nèi)酯類藥物——索利霉素。它與泰利霉素相似，使用酮功能團(tuán)代替C-3cladinose這使得其能更緊密地結(jié)合到核糖體上，并且在C-11和C-12碳原子上包含一個(gè)烷基-芳基側(cè)鏈，能在核糖體結(jié)合位點(diǎn)的錨定效果更好[26]。它對(duì)耐藥的肺炎鏈球菌，金黃色葡萄菌、肺炎支原體等保持著很好的活性，將有可能成為社區(qū)獲得性肺炎的首選治療藥物[27]。因?yàn)樗骼顾夭缓羞拎きh(huán)這一會(huì)抑制煙堿乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)，所以具有較低的肝毒性[28]。多項(xiàng)研究表明，口服索利霉素組均沒(méi)有表現(xiàn)出嚴(yán)重的不良反應(yīng)，多為輕度的胃腸不適反應(yīng)，相比于口服莫西沙星組，索利霉素的安全性與莫西沙星相近[29]。Myers等[30]通過(guò)全合成平臺(tái)技術(shù)大大擴(kuò)展了結(jié)構(gòu)的多樣性，合成新的大環(huán)內(nèi)酯類藥物方法在于降低分子量和增加極性，去除親脂的基團(tuán)，并且引入小的叔胺和仲胺產(chǎn)生可自我吸收的陽(yáng)離子物質(zhì)，最終提供了新的大環(huán)內(nèi)酯類藥物。但是關(guān)于這方面的報(bào)道還不算多，因此還需要加強(qiáng)在這方面的研究。伴隨分子模擬，生物信息學(xué)等新興學(xué)科高速發(fā)展，新的大環(huán)內(nèi)酯類開(kāi)發(fā)的平臺(tái)越來(lái)越多，2016年Seiple等[31]發(fā)表了介紹一種全新的能合成絕大部分的大環(huán)內(nèi)酯類藥物的方法。即從簡(jiǎn)單的化學(xué)結(jié)構(gòu)單位中將多環(huán)內(nèi)酯類化合物進(jìn)行連接組裝，其利用8個(gè)初始的結(jié)構(gòu)塊，它們可以引入許多不同的結(jié)構(gòu)并遵循著一系列的偶聯(lián)反應(yīng)，形成兩個(gè)基本的中間體，接著進(jìn)行大環(huán)化步驟。因此，通過(guò)此方法他們構(gòu)建了一個(gè)大環(huán)內(nèi)酯類藥物文庫(kù)，并挑選出了抗菌活性很高的新型藥物進(jìn)行了評(píng)估。

至于大環(huán)內(nèi)酯類的臨床應(yīng)用除一般的抗菌作用外，它的許多功能也被一一闡明，例如非特異性的抗炎、促進(jìn)胃腸動(dòng)力、抗腫瘤、改善細(xì)胞通透性、心血管疾病的防治等[32]。

1.5 林可酰胺類

林可酰胺類藥物僅包含一小類抗生素，最初是從土壤中的鏈霉菌分離出的抗菌物質(zhì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)由氨基酸和糖部分組成，該類藥物的天然成員有林可霉素和塞來(lái)西丁，但后者的生物活性很低。人工制備了許多林可霉素的衍生物但效果都不理想，只有氯化衍生物克林霉素被應(yīng)用到臨床。林可霉素和克林霉素是主要應(yīng)用在臨床上的林可酰胺類藥物，以克林霉素占主導(dǎo)地位。該類藥物的作用機(jī)制與大環(huán)內(nèi)酯類藥物的機(jī)制類似即是與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合阻止翻譯的進(jìn)行從而抑制蛋白質(zhì)的合成。克林霉素的活性比林可霉素活性強(qiáng)4～8倍，對(duì)各種厭氧菌有強(qiáng)大的抗菌效果，對(duì)許多需養(yǎng)的革蘭陽(yáng)性球菌(如MRSA)有顯著的活性[33]。隨著濫用和耐藥菌的增多，林可霉素和克林霉素逐漸地難以滿足臨床的需求在市場(chǎng)上占比也越來(lái)越小，究其原因是一直無(wú)法研發(fā)出能應(yīng)用到市場(chǎng)的新的衍生物。最近Hirai等[34]研發(fā)出了一種林可霉素衍生物化合物A，他們?cè)u(píng)估了該藥物的生物學(xué)活性?；衔顰對(duì)克林霉素敏感的MRSA的MIC50和MIC90的值分別為1和2 μg/mL,并且在克林霉素敏感性和耐藥性MRSA感染的動(dòng)物模型中展現(xiàn)出比克林霉素和利奈唑胺更好的療效。

目前臨床對(duì)于這些常見(jiàn)抗生素的使用，其實(shí)是對(duì)它們進(jìn)一步改造，最終達(dá)到老藥新用的目的。但隨著長(zhǎng)期使用和細(xì)菌的進(jìn)化，難免仍對(duì)這些改造過(guò)的抗生素產(chǎn)生新的耐藥性。因此，新型抗菌藥物的出現(xiàn)與發(fā)展能在一定程度上解決這個(gè)難題。

2 新型抗菌藥物

2.1 抗菌肽

抗菌肽(AMPs)，別稱宿主防御肽，是天然存在于生命體中的多肽物質(zhì)，各種生命體都可以產(chǎn)生包括細(xì)菌，植物，動(dòng)物等，第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的抗菌肽是天蠶素—20世紀(jì)80年代，科學(xué)家使用陰溝腸桿菌和大腸埃希菌誘導(dǎo)惜古比天蠶蛹產(chǎn)生的活性多肽。經(jīng)多年研究，AMPs已發(fā)展成一個(gè)具有大量成員的家族，它們大都具有廣譜的抗菌活性不僅表現(xiàn)在細(xì)菌上，而且還包括抗真菌、抗癌和抗病毒[35]。AMPs根據(jù)普遍接受的結(jié)構(gòu)分類方法可分為三類：α-螺旋AMPs、β-折疊AMPs、延伸／彈性結(jié)構(gòu)，已有多個(gè)報(bào)告敘述了AMPs的作用機(jī)制，但目前被廣泛認(rèn)可的是膜通透性：陽(yáng)離子AMPs對(duì)帶有負(fù)電荷的細(xì)菌細(xì)胞膜有很高的親和力，兩者的結(jié)合使得細(xì)胞膜的電化學(xué)勢(shì)改變，從而引起細(xì)胞膜損傷抗菌肽倒插膜上并且引起大分子物質(zhì)滲透，因而導(dǎo)致細(xì)菌的死亡[36]。相比于傳統(tǒng)的抗生素，AMPs具有更加廣的殺菌譜，尤其是表現(xiàn)出對(duì)革蘭陰性菌強(qiáng)大的抑制效果，因?yàn)楦锾m陰性菌的細(xì)胞膜能阻擋很多常規(guī)的抗生素進(jìn)入，而AMPs正好作用于細(xì)胞膜。相對(duì)安全和低毒性是AMPs的一大優(yōu)勢(shì)此外相比于常規(guī)抗生素細(xì)菌對(duì)其更難產(chǎn)生耐藥[37]。

目前臨床上使用的AMPs有(部分)：達(dá)托霉素，能與細(xì)胞膜結(jié)合使其膜損傷溶解，從而達(dá)到抑制革蘭陽(yáng)性菌的效果；多黏菌素B，能使相應(yīng)的革蘭陰性菌膜溶解，用來(lái)治療尿路和血液感染，但具有較明顯的腎毒性；萬(wàn)古霉素和替考霉素都是強(qiáng)效的抗菌肽，能對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有強(qiáng)大的抑菌活力，用于治療嚴(yán)重的細(xì)菌感染[36-37]。除了已在臨床上使用的藥物外，近期Lewis等[38]在發(fā)光桿菌的代謝產(chǎn)物中提取出了一種命名為darobactin的短肽。Darobactin由沉默的操縱子編碼，該肽有兩個(gè)稠合環(huán)能通過(guò)與BamA膜蛋白結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)菌的外膜致使細(xì)菌破裂死亡。Darobactin能選擇性地殺傷革蘭陰性菌，對(duì)陽(yáng)性菌沒(méi)有活性，且未展示出細(xì)胞毒性，對(duì)野生型或有抗性的銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌都有極好的效果。

AMPs的廣譜殺菌活性，治療期間不可避免地會(huì)殺滅體內(nèi)正常的定植菌群，眾所周知，定植菌有許多益處，因此研發(fā)具有高選擇性的靶向AMPs是以后此類藥物開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)方向。特異性靶向的抗菌肽(STAMP)能定位到特定的病原菌并殺滅它們，減少對(duì)體內(nèi)的定植菌群的傷害，目前雖在研發(fā)的STAMP有很多，但能獲批用于臨床治療的少之又少，因此有必要加速地研發(fā)這類藥物[39]。

2.2 納米粒子

由于抗生素的濫用和細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生，常規(guī)的抗生素已越來(lái)越難滿足臨床需求了，因此納米粒子的出現(xiàn)為解決這一難題提供了一個(gè)新的方案。納米粒子(NP)是一類基本單位在1～100 nm的物質(zhì)。被廣泛研究且認(rèn)可的是金屬及其氧化物納米粒子(NPs)，展示出了不錯(cuò)的抗菌活性。NPs的作用機(jī)制[40]：①帶有正電荷的NPs和負(fù)電荷的細(xì)菌通過(guò)靜電力和范德華力作用結(jié)合一起，使得細(xì)菌的細(xì)胞壁被破壞。②金屬離子的溶解作用：金屬離子從NPs表面溶解出來(lái)直接與細(xì)菌的核酸或蛋白質(zhì)結(jié)合，破壞酶的完整性使細(xì)菌代謝紊亂，抑制菌的生長(zhǎng)。③活性氧(ROS)產(chǎn)生氧化應(yīng)激：此機(jī)制是NPs最重要的抑菌機(jī)制，ROS包含羥自由基、超氧陰離子、過(guò)氧化氫、有機(jī)氫過(guò)氧化合物。細(xì)菌能對(duì)ROS的產(chǎn)生和清除保持一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡，但NPs產(chǎn)生的過(guò)量ROS會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌不堪重負(fù)從而發(fā)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)菌多個(gè)組分被破壞如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA。被證實(shí)有抗菌活性的NPs：Ag、TiO2、CuO、ZnO、MgO、Fe3O4、Au和Al2O3等。據(jù)研究表明NPs的抑菌效果會(huì)受到本身很多性質(zhì)的影響如大小、電荷、形狀和粗糙度等[41]，這些因素在一定程度上制約其快速地應(yīng)用到臨床。并且，NPs潛在的風(fēng)險(xiǎn)還未被闡明，盡管在體外表現(xiàn)出不錯(cuò)的抑菌效果。缺乏體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持將不能說(shuō)服公眾將其大量生產(chǎn)應(yīng)用。除了金屬及其氧化物的納米粒子抗菌作用之外。納米藥物輸送系統(tǒng)是納米技術(shù)在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用(如脂質(zhì)體技術(shù)和聚合納米載體技術(shù))，在靶向診斷和治療，延遲藥物釋放，改善藥物溶解度和利用率，減少藥物副作用以及克服人體障礙方面顯示了發(fā)展前景。根據(jù)脂質(zhì)雙層，它們可以包裝疏水性或親水性化合物。已有多種脂質(zhì)體被FDA批準(zhǔn)使用，如阿霉素和兩性霉素B脂質(zhì)體藥物等?，F(xiàn)階段多用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，如前面所介紹，阿米卡星脂質(zhì)體能對(duì)鳥(niǎo)分枝桿菌引起的感染有著很好的治療效果，延緩藥物釋放的特性使得藥物在肺部能較長(zhǎng)時(shí)間存留，從而能幫助抗生素發(fā)揮作用。聚合納米載體，由許多較小均質(zhì)分子組成的大分子化合物，基于不同的材料(天然化合物或人工合成化合物)可以進(jìn)行不同藥物的遞送。脂肪族聚酯是常用的聚合物納米載體其中聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)因其優(yōu)越的緩釋特性，生物相容性等優(yōu)點(diǎn)被FDA批準(zhǔn)使用[42]。已有報(bào)道把環(huán)丙沙星組裝在PLGA上，發(fā)現(xiàn)該藥物有較高的載藥量和通透性能在局部達(dá)到較高且持久的藥物濃度還能降低藥物的副作用[43]。另外還有樹(shù)枝狀聚合物，蛋白質(zhì)納米載體等與脂質(zhì)體和聚合物納米載體作用相似的納米技術(shù)。作為一個(gè)新興的熱門(mén)研究方向，它還需要更多深層次的研究，需要投入更多的時(shí)間精力去解決現(xiàn)階段存在的問(wèn)題，希望不久的將來(lái)NPs能作為新型抗菌藥物被廣泛應(yīng)用于抗擊細(xì)菌等感染性疾病。

3 結(jié)語(yǔ)

自抗生素被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，它就拯救了無(wú)數(shù)的生命，為人類抗擊細(xì)菌感染做出了巨大的貢獻(xiàn)。人類與細(xì)菌的斗爭(zhēng)還遠(yuǎn)未能結(jié)束，抗菌藥將在這個(gè)艱難的持久戰(zhàn)中繼續(xù)發(fā)揮作用，因此不斷研發(fā)出效果更優(yōu)、毒性更低及適合大量生產(chǎn)的抗菌藥是幫助我們走出細(xì)菌耐藥窘境的一個(gè)好方法。另外我們還應(yīng)關(guān)注藥物的合理使用，尋找出更好的治療策略如優(yōu)化劑量、改變給藥方式、藥物聯(lián)合使用等等，達(dá)到老藥新用的效果，以緩解面對(duì)頑固耐藥菌時(shí)無(wú)藥可用的尷尬局面。