阮子靜 劉超 石浩 張林 賈旭 黃新河,*

(1 西南交通大學(xué)生命科學(xué)與工程學(xué)院，成都 610031；2 成都市婦幼保健院，成都 610000；3 紹興市人民醫(yī)院，浙江大學(xué)紹興醫(yī)院臨床藥學(xué)科，紹興 312000；4 成都醫(yī)學(xué)院非編碼RNA與藥物四川省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610500)

磷霉素是一種磷酸烯醇丙酮酸類似物，首次發(fā)現(xiàn)于1969年，被稱為古老的廣譜抗生素[1]。磷霉素能抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成第一步肽聚糖前體UDP N-乙酰胞壁酸的形成，抑制相關(guān)酶催化的反應(yīng)[2]。由于革蘭陽性菌和革蘭陰性菌都需要形成N-乙酰壁酸來合成肽聚糖，因此磷霉素的抗菌譜極為廣泛，對(duì)革蘭陽性及革蘭陰性病原體均具有殺菌活性[3-4]。相關(guān)研究表明，磷霉素也可通過改變淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞的功能來發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[2]。

臨床上，磷霉素可用于治療各種感染性疾病，包括腦膜炎、心內(nèi)膜炎、呼吸道感染、中耳炎、菌血癥、婦科感染以及神經(jīng)外科感染等[5]。其給藥劑型有3種，用于口服的磷霉素鈣鹽和磷霉素氨丁三醇鹽，以及用于靜脈輸液的磷霉素二鈉制劑[6]。其中，磷霉素氨丁三醇鹽作為口服制劑于1996年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療無并發(fā)癥的尿路感染[7]。而磷霉素鈉注射液具有多種適應(yīng)癥，包括肺炎、皮膚以及血流感染等。磷霉素鈉為蛋白結(jié)合率極低的親水性藥物，幾乎完全通過腎小球?yàn)V過而無改變的消除。對(duì)于難以治療的，由多重耐藥病原體引起的肺部感染，磷霉素鈉也具有一定的潛在效用，而多藥耐藥病原體也是住院患者呼吸道感染的主要原因[5]。磷霉素鈉注射液的不良反應(yīng)(adverse reaction，ADR)發(fā)生率也相對(duì)較低，使用前不需要做皮試，多為輕微的胃腸道反應(yīng)。但隨著磷霉素鈉注射液在臨床上的廣泛應(yīng)用，也有出現(xiàn)過敏性休克甚至死亡的嚴(yán)重病例[8]。

磷霉素鈉因其單一的作用機(jī)制和廣譜抗菌活性而無交叉耐藥性，目前臨床上經(jīng)常單一使用磷霉素鈉或與其他藥物聯(lián)合用藥來協(xié)同治療相關(guān)疾病[9]。磷霉素鈉常與其他抗生素如利奈唑胺、亞胺培南等聯(lián)合使用治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的感染[10-11]。但抗生素使用的增多，也難免會(huì)使細(xì)菌對(duì)藥物敏感性的降低。我國的中藥資源得天獨(dú)厚，在治療感染性疾病方面也有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，而磷霉素鈉與中藥的聯(lián)合用藥，可避免過多使用抗生素而導(dǎo)致的不良反應(yīng)及耐藥性。目前抗生素與中藥聯(lián)合應(yīng)用在臨床上的使用也逐漸增多[12-13]。

因此，為進(jìn)一步研究磷霉素鈉ADR發(fā)生的規(guī)律特點(diǎn)及磷霉素鈉與中藥聯(lián)合應(yīng)用的現(xiàn)狀，本文綜合分析了浙江省某醫(yī)院101例磷霉素鈉注射液ADR資料，通過文獻(xiàn)檢索收集有關(guān)磷霉素鈉與中藥聯(lián)合應(yīng)用的報(bào)道，為臨床合理使用磷霉素鈉注射液提供參考依據(jù)和建議，增加患者使用藥物治療的順應(yīng)性。

1 資料與方法

1.1 資料來源

研究資料來源于浙江省某醫(yī)院使用磷霉素鈉注射液發(fā)生不良反應(yīng)的101例患者的臨床信息，符合國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的判斷標(biāo)準(zhǔn)。磷霉素鈉與中藥聯(lián)合應(yīng)用的現(xiàn)狀以中國期刊全文數(shù)據(jù)庫為主要來源，以“磷霉素”并含“中藥”為主要檢索詞，檢索相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 方法

采用回顧性分析的方法，對(duì)浙江省某醫(yī)院101例患者發(fā)生磷霉素鈉注射液不良反應(yīng)的類型、年齡與性別、發(fā)生時(shí)間、原患疾病以及預(yù)后方法進(jìn)行了分類整理分析，101例患者中包括6例復(fù)合給藥患者，且已通過皮試及單獨(dú)給藥后作用效果排除由其他藥物所致不良反應(yīng)，并對(duì)已報(bào)道的磷霉素鈉聯(lián)合中藥應(yīng)用進(jìn)行了分析。采用SPSS17.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ADR的發(fā)生與年齡和性別的關(guān)系

在101例注射用磷霉素鈉所致不良反應(yīng)中，男性患者占57例(56.44%)，女性患者占44例(43.56%)，經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，男性和女性不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。不良反應(yīng)發(fā)生年齡分布最小不超過1歲，最大為91歲，在各個(gè)年齡段均有分布，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。從所收集到的病例來看，磷霉素鈉所致不良反應(yīng)的年齡分布并無規(guī)律性，但集中分布在60歲以下(89.12%)，以分布在21歲以下居多(42.57%)，見表1。

表1 101例磷霉素鈉注射液所致ADR患者的年齡和性別分布Tab.1 Age and sex distribution of 101 patients with ADR induced by fosfomycin sodium injection

2.2 ADR的發(fā)生與給藥劑量的關(guān)系

在101例磷霉素鈉注射液所致ADR患者中，有6例患者屬于復(fù)合給藥，其余均為單藥給藥，6例復(fù)合給藥患者不良反應(yīng)的發(fā)生與給藥劑量的多少差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，給藥劑量高于4g所致不良發(fā)應(yīng)的患者病例數(shù)高達(dá)61例，與相對(duì)于較低劑量給藥患者不良反應(yīng)發(fā)生率相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，由表2可見。

表2 101例磷霉素鈉注射液所致ADR患者的給藥劑量分布Tab.2 Dose distribution of 101 patients with ADR induced by fosfomycin sodium injection

2.3 ADR的發(fā)生時(shí)間

101例患者在使用磷霉素鈉注射液治療后，不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間多集中在10～30min以內(nèi)(43.56%)。有患者在靜脈滴注磷霉素鈉后立即出現(xiàn)不良發(fā)應(yīng)，也有患者在連續(xù)用藥6d后出現(xiàn)癥狀。在所收集到的病例中，過敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)多發(fā)生在10min以內(nèi)，最快靜滴磷霉素鈉針10s后發(fā)生過敏性休克。101例患者發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)間見表3。

表3 101例磷霉素鈉注射液所致ADR發(fā)生時(shí)間Tab.3 Occurrence time of ADR caused by fosfomycin sodium injection in 101 cases

2.4 ADR的臨床表現(xiàn)類型

磷霉素鈉所致不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)類型呈現(xiàn)多樣化，其中以過敏樣反應(yīng)表現(xiàn)形式居多，例如蕁麻疹、皮疹及瘙癢等，占比為41.58%，其次為惡心和嘔吐，占比為19.80%。胸悶、氣促等呼吸困難癥狀甚至是過敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)也占有一定比例。101例患者不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)類型及病例數(shù)如圖1所示。

圖1 ADR的臨床表現(xiàn)類型及病例數(shù)Fig.1 Clinical manifestations and number of cases of ADR

2.5 ADR的原患疾病分布

101例患者使用磷霉素鈉前原患疾病主要為呼吸系統(tǒng)疾病，均無藥物過敏史。其中，上呼吸道感染有45例(44.55%)，支氣管炎10例(9.90%)以及肺部感染4例(3.96%)。其次，急性腸胃炎也有19例，占比18.81%，咽炎4例(3.96%)，泌尿道感染3例(2.97%)，其他原患疾病分布由表4可見。

表4 101例磷霉素鈉致不良反應(yīng)的原發(fā)疾病的分布及構(gòu)成比Tab.4 Distribution and composition ratio of 101 primary diseases with adverse reactions caused by fosfomycin sodium

2.6 注射液磷霉素鈉致ADR的預(yù)后

101例注射用磷霉素鈉致不良反應(yīng)的患者，絕大部分經(jīng)過減慢滴速、停藥或者相關(guān)藥物治療得以緩解恢復(fù)正常，治愈率為99%。而有1名患者因病情反復(fù)，在數(shù)日后轉(zhuǎn)院治療。在預(yù)后措施中，多以靜推地塞米松針來對(duì)抗磷霉素鈉所致不良反應(yīng)，劑量基本在2～10 mg范圍內(nèi)。在30 min以內(nèi)恢復(fù)正常的有59例(58.42%)，需要1～3 h才能恢復(fù)者有5例(4.95%)，有3例(2.97%)在1～2d內(nèi)才恢復(fù)正常，其他多在停藥后或者相關(guān)藥物治療后逐漸恢復(fù)正常，恢復(fù)時(shí)間不詳。

2.7 磷霉素鈉與中藥聯(lián)合用藥現(xiàn)狀

分析發(fā)現(xiàn)，有8篇文獻(xiàn)報(bào)道磷霉素與相關(guān)中藥聯(lián)合應(yīng)用于臨床治療。磷霉素鈉聯(lián)合云南白藥臍貼臨床治療小兒腹瀉時(shí)，126例患者總有效率為98.8%[14]；磷霉素鈉聯(lián)合中藥梔子金花湯臨床治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染時(shí)，患者臨床痊愈率為80%，有效率為90%，均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)[15]；磷霉素鈉配合中藥(防風(fēng)、荊芥、甘草各4.5g，金銀花、連翹各15g，薄荷3g)，含漱治療急性化膿性扁桃體炎也具有一定療效[16]；而磷霉素鈉注射液聯(lián)合自擬肺心Ⅰ號(hào)方治療CPHD急性加重期療效肯定，副作用也較少[17]。除此之外，磷霉素氨丁三醇散聯(lián)合桂枝茯苓膠囊治療盆腔炎并盆腔積液患者時(shí)有效率高達(dá)98.04%，與單獨(dú)采用磷霉素氨丁三醇散治療相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.5)[18]，也縮短了住院時(shí)間，減少了體內(nèi)炎癥因子[19]；同時(shí)，磷霉素氨丁三醇散聯(lián)合由丹參、當(dāng)歸等19種中藥精制而成的止痛化癥膠囊治療慢性盆腔炎及盆腔炎療效確切顯著[20-21]，不良反應(yīng)也較少。而磷霉素鈉與中藥聯(lián)合用藥在臨床上并未廣泛應(yīng)用，但從目前已報(bào)道文獻(xiàn)來看，磷霉素鈉與中藥的聯(lián)合應(yīng)用在臨床上都取得了不錯(cuò)的效果。

3 討論

磷霉素鈉作為一種廣譜抗生素，對(duì)大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、耶爾森菌以及金黃色葡萄球菌等多種革蘭陽性菌和革蘭陰性菌都具有較強(qiáng)的殺菌活性[11,22]。雖然磷霉素鈉作用范圍廣，但其所導(dǎo)致的不良反應(yīng)仍不容忽視。

本研究共收集磷霉素鈉注射液所致不良反應(yīng)病例101例，男性與女性的數(shù)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，這也提示我們磷霉素鈉所致不良反應(yīng)發(fā)生率在性別方面并無特異性。病例中，年齡最小者不超過1歲，最大的已經(jīng)91歲，經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)，不良反應(yīng)在各個(gè)年齡段均有發(fā)生，但在21歲以下(42.57%)者所占比例最多，這與楊麗杰等[23]以及劉金永等[24]研究結(jié)果具有一定的差別，其結(jié)果均以21～40歲者所占比例最多。這也有可能與該年齡段者上呼吸道疾病感染率較高有關(guān)。對(duì)于年齡較大者使用磷霉素注射液也要著重注意，由于磷霉素鈉主要經(jīng)腎排泄，而老年人的肝、腎功能常呈生理性減退[25]，因此，用藥前應(yīng)提前詢問患者肝腎功能是否正常，肝腎功能減退者應(yīng)慎用。

101例患者在給藥劑量方面，具有一定的差異性。采用高于4 g給藥劑量所致不良反應(yīng)患者病例數(shù)有61例，與低于4 g給藥劑量患者病例數(shù)相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。從這101例病例來看，磷霉素鈉注射液給藥劑量的高低與不良反應(yīng)的發(fā)生具有一定的相關(guān)性。而101例患者在使用磷霉素鈉注射液治療后，開始發(fā)生不良反應(yīng)的時(shí)間短至用藥幾秒后長至6d左右，說明磷霉素鈉注射液用藥后各個(gè)時(shí)間段均有發(fā)生不良反應(yīng)的可能性。從數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)后來看，73.26%的患者在30 min內(nèi)便會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)，這與安秀梅等[26]分析結(jié)果一致，這也提示臨床上護(hù)士在給患者使用磷霉素鈉注射液治療后，前30 min應(yīng)注意觀察患者用藥后的適應(yīng)性，做好患者發(fā)生不良反應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施。在本研究中，出現(xiàn)了過敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)病例，基本發(fā)生在10 min以內(nèi)，甚至有的患者靜脈用藥10 s后即出現(xiàn)神志不清，面色蒼白，隨后呼之不應(yīng)。提示臨床磷霉素用藥后前10 min內(nèi)應(yīng)做好患者的監(jiān)護(hù)工作，提防過敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，提前備好搶救措施，避免更加嚴(yán)重事故的發(fā)生。

臨床上，磷霉素鈉注射液所致不良反應(yīng)類型呈現(xiàn)多樣化。在本研究中，累及皮膚及其附件的不良反應(yīng)居首要位置，包括蕁麻疹、皮疹以及皮膚瘙癢等，占比41.58%，而患者在停藥或者相關(guān)藥物治療后便可緩解恢復(fù)正常。累及消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)居第二位，占19.8%，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐。這也可能與磷霉素鈉增加了腎小管遠(yuǎn)端的尿鉀排泄有關(guān)，從而導(dǎo)致患者低血鉀[27]。提示臨床上患者在接受磷霉素鈉治療時(shí)需補(bǔ)充患者體內(nèi)鉀并定期監(jiān)測(cè)其水平。第三位是心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，患者表現(xiàn)為胸悶、氣促等呼吸困難癥狀。上述出現(xiàn)的各種癥狀經(jīng)過停藥以及相關(guān)藥物治療便可緩解，但也要警惕嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，例如高血壓、彌散性血管內(nèi)凝血、重癥肝炎及肝功能損害等[28]。本研究磷霉素鈉注射液還累計(jì)全身性損害，造成寒戰(zhàn)、發(fā)熱甚至過敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)。通常認(rèn)為有兩種機(jī)制引起過敏性休克，一是機(jī)體自身的變態(tài)反應(yīng)被磷霉素的免疫調(diào)節(jié)作用所干擾；二是B細(xì)胞被進(jìn)入體內(nèi)的磷霉素所刺激而產(chǎn)生了免疫球蛋白E抗體，與組織中肥大細(xì)胞表面的IgE、Fc受體通過Fc段結(jié)合，導(dǎo)致機(jī)體的致敏狀態(tài)，使其再次接觸該藥物時(shí)發(fā)生Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)[29]。這也提示我們臨床上使用該藥物前應(yīng)仔細(xì)詢問患者藥物過敏史，有必要者可做皮試，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

從原患疾病分析來看，上呼吸道感染、支氣管炎以及肺部感染等呼吸系統(tǒng)疾病所致不良反應(yīng)所占較多，占比58.42%，其次為急性胃腸炎、咽炎以及泌尿道感染等。這也與湯韌等[30]研究一致。由于磷霉素鈉抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，故對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病感染的治療具有一定療效，而近年來呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率也愈來愈高[31]，因此，其為原患疾病占比最多也有一定原因。同時(shí)，磷霉素鈉注射液適應(yīng)癥為敏感菌所致的尿路感染、呼吸道感染以及皮膚軟組織感染，并且與其他藥物聯(lián)用也可治療重癥感染如敗血癥等[32]，正如本研究中一例。

從磷霉素鈉與中藥聯(lián)合用藥現(xiàn)狀來看，雖然目前臨床上采用磷霉素鈉與中藥聯(lián)合應(yīng)用方案較少，但僅從已報(bào)道文獻(xiàn)來看，磷霉素鈉與中藥的聯(lián)合應(yīng)用在臨床上效果較好，副作用少，安全可靠[14,21]。同時(shí)，中國本身擁有足夠的天然藥物資源，可供研究者們?nèi)ふ腋噙m合的中藥與抗生素聯(lián)用，為臨床各種疾病的治療提供更多的選擇。

綜上所述，磷霉素鈉注射液抗菌譜廣且抗菌作用較強(qiáng)，安全性較高，但在臨床上使用時(shí)也不能忽略其對(duì)患者造成的不良反應(yīng)。對(duì)于輕微的不良反應(yīng)也應(yīng)及時(shí)及早的發(fā)現(xiàn)，減少對(duì)患者造成的不必要傷害。雖然臨床上并未要求使用磷霉素鈉注射液前必須做皮試，但為了避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，建議臨床使用磷霉素鈉注射液治療前詢問患者過敏史，必要者做皮試。同時(shí)，患者在使用該藥治療后，做好監(jiān)測(cè)工作，注意局部反應(yīng)和全身反應(yīng)。另一方面，臨床用藥時(shí)也可考慮磷霉素鈉與中藥的聯(lián)合應(yīng)用，可減少抗生素的使用，安全可靠。