劉帥峰，李朝輝，許震

鄭州大學附屬洛陽中心醫(yī)院胃腸外科，河南 洛陽 471000

直腸癌是指發(fā)生在乙狀結(jié)腸直腸交界處至齒狀線之間的腫瘤，是臨床常見的下消化道惡性腫瘤，發(fā)病率居所有腫瘤第三位[1-2]。早期直腸癌無明顯癥狀，確診時多已進展至中晚期，目前，臨床治療以手術(shù)為主，放化療為輔[3]，腹腔鏡根治術(shù)因創(chuàng)傷小、治療效果好，成為治療直腸癌最主要的手術(shù)方法。但目前臨床對直腸癌術(shù)后患者預(yù)后的報道尚存在分歧，認為患者的預(yù)后受多種因素的影響[4]。有研究顯示，腫瘤相關(guān)炎性因子可通過促進腫瘤細胞增殖、提高腫瘤細胞遷移和侵襲能力、誘導腫瘤新生血管生成等多個途徑來促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展[5]。格拉斯哥預(yù)后評分（Glasgow prognostic score，GPS）是以炎癥、營養(yǎng)為基礎(chǔ)的評分系統(tǒng)，已被證實可用于多種腫瘤患者的預(yù)后評估中，但在腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者中的應(yīng)用較少[6]。因此，本研究探討GPS對腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者預(yù)后的影響，并據(jù)此建立風險評估模型，以期改善患者的預(yù)后，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2016年1月鄭州大學附屬洛陽中心醫(yī)院收治的腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者。納入標準：①符合《結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2010年版）》[7]中直腸癌的診斷標準；②符合腹腔鏡直腸癌根治術(shù)適應(yīng)證；③臨床分期為Ⅰ～Ⅲ期；④臨床及隨訪資料完整。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②伴嚴重器質(zhì)性疾病、感染或其他對炎癥因子水平有影響的疾病。根據(jù)納入和排除標準，本研究共納入190例腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者，其中男98例，女92例；年齡27～75歲，平均（53.14±12.88）歲；平均體重指數(shù)（body mass index，BMI）為（22.40±1.67）kg/m2；腫瘤直徑：≤5 cm 113例，＞5 cm 77例；臨床分期：Ⅰ期57例，Ⅱ期90例，Ⅲ期43例；分化程度：高分化82例，中分化57例，低分化51例；病理類型：腺癌107例，黏液腺癌83例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移49例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移141例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 資料收集及GPS評分方法

收集腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者病歷資料，包括性別、年齡、身高、體重、腫瘤直徑、臨床分期、分化程度、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、白蛋白（albumin，ALB）水平、C 反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）水平、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平、糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平。依據(jù)CRP和ALB水平計算腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者手術(shù)前后的GPS評分，CRP比正常升高＞10 mg/L、ALB比正常降低＜35 g/L判定為異常，兩項指標均正常計0分，有一項異常計1分，兩項均異常計2分，GPS總分0～2分，評分越高預(yù)后越差[8]。

1.3 隨訪

以術(shù)后第1天為起始時間，采用電話或門診復查的方式對所有患者進行為期5年的隨訪，前3年每3個月復查1次，4～5年每6個月復查1次，隨訪時間截至2021年1月31日，記錄患者的總生存率。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗；腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者預(yù)后的影響因素采用Cox回歸分析；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve，AUC），并據(jù)此建立預(yù)測模型，評估風險模型對腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者預(yù)后的預(yù)測價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者預(yù)后影響因素的單因素分析

隨訪5年，190例患者中失訪5例，生存132例，死亡53例，總生存率為71.35%（132/185）。性別、年齡、BMI、病理類型、術(shù)后GPS評分均可能與腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者的預(yù)后無關(guān)（P＞0.05）；腫瘤直徑、臨床分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、術(shù)前CEA水平、術(shù)前CA125水平、術(shù)前GPS評分均可能與腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者的預(yù)后有關(guān)（P＜0.05）。（表1）

表1 腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者預(yù)后影響因素的單因素分析（n=185）

2.2 腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者預(yù)后影響因素的多因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的腫瘤直徑、臨床分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、術(shù)前CEA水平、術(shù)前CA125水平、術(shù)前GPS評分作為自變量，腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者的預(yù)后作為因變量，進行Cox多因素分析，結(jié)果顯示，臨床分期為Ⅲ期、術(shù)前CEA水平＞5 ng/ml、術(shù)前CA125水平＞27 U/ml、術(shù)前GPS評分為2分均是腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者預(yù)后的獨立危險因素（P＜0.05）。（表2）

表2 腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者預(yù)后影響因素的多因素Cox回歸分析

2.3 術(shù)前GPS評分對腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者預(yù)后的預(yù)測價值

ROC曲線顯示，術(shù)前GPS評分預(yù)測腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者預(yù)后的AUC為0.662，靈敏度為47.17%，特異度為80.30%。（圖1）

圖1 術(shù)前GPS評分預(yù)測腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者預(yù)后的ROC曲線

2.4 建立腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者預(yù)后的預(yù)測模型

根據(jù)Cox回歸分析結(jié)果，采用逐步回歸法對變量進行篩選，納入臨床分期、術(shù)前CEA水平、術(shù)前CA125水平、術(shù)前GPS評分共4個因子，得到標準化矩陣，并將上述因子進行主成分分析，標準化數(shù)據(jù)，將其作為綜合預(yù)后因子，擬合腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者預(yù)后的Cox回歸模型，結(jié)果顯示，患者的5年死亡風險風險比（hazard ratio，HR）=0.362X1+0.190X2+0.237X3+0.385X4，其中 X1為臨床分期（Ⅰ～Ⅱ期=0，Ⅲ期=1），X2為術(shù)前CEA水平（≤5 ng/ml=0，＞5 ng/ml=1），X3為術(shù)前CA125水平（≤27 U/ml=0，＞27 U/ml=1），X4為術(shù)前GPS評分（0分=0，1分=1，2分=2）。根據(jù)Cox風險回歸模型賦值計算HR，同時以此為檢驗變量，繪制HR預(yù)測腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者預(yù)后的ROC曲線，結(jié)果顯示，AUC為0.778，靈敏度為64.15%，特異度為77.27%，對應(yīng)的HR為0.747。（圖2）

圖2 HR預(yù)測腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者預(yù)后的ROC曲線

3 討論

腹腔鏡根治術(shù)是一種微創(chuàng)手術(shù)，是治療直腸癌的主要方法，相較于傳統(tǒng)開腹手術(shù)具有出血量少、術(shù)后疼痛輕、功能性指標恢復快等優(yōu)點；對于惡性腫瘤患者的根治術(shù)是否具有長期生存的優(yōu)勢是評價其治療效果的重要指標，故其預(yù)后研究是近年來的研究熱點[9]。有研究指出，惡性腫瘤與機體炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，腫瘤細胞的生長、轉(zhuǎn)移等會引起炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)也會促進腫瘤細胞的增殖，二者相互影響[10]。因此，本研究旨在分析GPS評分對腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者預(yù)后的影響，并建立風險評估模型，旨在為患者預(yù)后的評估提供理論指導。

本研究結(jié)果顯示，190例患者術(shù)后隨訪5年，失訪5例，生存132例，死亡53例，總生存率為71.35%（132/185），Cox多因素分析結(jié)果顯示，臨床分期為Ⅲ期、術(shù)前CEA水平＞5 ng/ml、術(shù)前CA125水平＞27 U/ml、術(shù)前GPS評分為2分均是腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者預(yù)后的獨立危險因素（P＜0.05）。蔣富兵[11]研究顯示，腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者5年總生存率為64.06%（41/64），多因素Logistic回歸分析顯示，腹腔鏡Hartmann術(shù)、術(shù)后合并兩種及以上并發(fā)癥、TNM分期為Ⅲ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、潰瘍型腫瘤均是患者預(yù)后的獨立危險因素。該研究生存率結(jié)果與本研究結(jié)果相差不大，但預(yù)后獨立危險因素有所偏差，推測可能與納入樣本量有關(guān)。

本研究對影響腹腔鏡直腸癌患者預(yù)后的因素進行分析，可能原因包括以下4個方面。①臨床分期：臨床分期可評估患者的疾病嚴重程度，分期越晚病情越嚴重，患者的病死率也就越高[12]。②術(shù)前CEA水平：CEA是一種血清糖蛋白，一般是在胎兒時期由腸道組織產(chǎn)生，出生前其水平會明顯降低；CEA在健康者中水平很低，少數(shù)長期吸煙患者中可觀察到CEA水平輕度升高[13]；此外，CEA還可保護轉(zhuǎn)移細胞免于死亡，改變腫瘤微環(huán)境，促進黏附分子的表達和惡性細胞存活，有研究顯示，CEA水平與直腸癌進展有關(guān)[14]。③術(shù)前CA125水平：CA125是一種高分子量的糖蛋白，是上皮性卵巢癌的主要標志物，惡性腫瘤患者CA125水平明顯高于良性病變患者，CA125水平較高患者的預(yù)后較差[15-16]。④術(shù)前GPS評分：CRP是一種急性時相蛋白，是指機體在受到感染時血漿中一些急劇上升的蛋白質(zhì)，有研究顯示，CRP不僅可以激活補體，還可加強吞噬細胞的吞噬作用介導的炎癥反應(yīng)，同時在組織細胞的損傷、凋亡等方面發(fā)揮重要作用；ALB在人體內(nèi)可維持血漿膠體滲透壓、提供營養(yǎng)支持和清除自由基，由于惡性腫瘤患者疾病本身的消耗較大，多數(shù)學者認為ALB可用于評估腫瘤患者的預(yù)后[17]。GPS評分是以炎癥和營養(yǎng)為基礎(chǔ)的評分系統(tǒng)，僅包括CRP和ALB兩個指標，有研究顯示，術(shù)前GPS評分可用于預(yù)測及評估肝癌、胃癌、食管癌等患者的療效[18-19]。本研究進一步探討術(shù)前GPS評分對腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者預(yù)后的預(yù)測價值，ROC曲線顯示，術(shù)前GPS評分預(yù)測腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者預(yù)后的AUC為0.662，靈敏度為47.17%，特異度為80.30%。根據(jù)Cox風險模型結(jié)果分析，采用逐步回歸法對變量進行篩選，納入臨床分期、術(shù)前CEA水平、術(shù)前CA125水平、術(shù)前GPS評分共4個因子，得到標準化矩陣，并將上述因子進行主成分分析，標準化數(shù)據(jù)，將其作為綜合預(yù)后因子，擬合腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者預(yù)后的Cox回歸模型，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，HR預(yù)測腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者預(yù)后的AUC為0.778，靈敏度為64.15%，特異度為77.27%，對應(yīng)的HR為0.747。表明Cox回歸模型對患者預(yù)后的預(yù)測價值高于單獨GPS評分。綜上所述，臨床分期為Ⅲ期、術(shù)前CEA水平＞5 ng/ml、術(shù)前CA125水平＞27 U/ml、術(shù)前GPS評分為2分均是腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者預(yù)后不良的獨立危險因素，根據(jù)以上因素建立的風險評估模型對臨床指導有一定的價值。本研究的局限在于納入的樣本量較少，且為回顧性研究，需進一步開展大樣本的研究以完善結(jié)論。