姜瑞嘉，程功

研究顯示，因動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）死亡的患者例數(shù)占全世界死亡患者總數(shù)的30%，ASCVD是導(dǎo)致人群死亡和致殘的主要原因［1］。孟德爾隨機研究證實了低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）在動脈粥樣硬化斑塊形成和相關(guān)心血管事件中具有關(guān)鍵作用［2］。而大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明，降低LDL-C可以降低ASCVD的發(fā)生風(fēng)險［3］?！?019年ESC/EAS血脂異常管理指南》提出了新的LDL-C目標(biāo)：建議極高危ASCVD患者的LDL-C應(yīng)比基線降低＞50%且＜1.4 mmol/L，已接受最大耐受量他汀類藥物治療的ASCVD患者若2年內(nèi)再發(fā)心血管事件，則可考慮將LDL-C降至＜1.0 mmol/L［4］。循證醫(yī)學(xué)研究表明，LDL-C每降低1 mmol/L，心肌梗死患者不良心血管事件發(fā)生率降低21%［5］。因而LDL-C的大幅降低和低水平狀態(tài)成了臨床常見現(xiàn)象，而能夠帶來臨床獲益且不增加再發(fā)心血管事件風(fēng)險的LDL-C安全低值目前尚無定論。本文旨在分析ASCVD患者LDL-C的安全低值，以期為臨床提供參考。

1 目標(biāo)LDL-C＞1.00 mmol/L的相關(guān)研究

在JUPITER試驗［6］中，ASCVD患者均接受瑞舒伐他汀治療，與目標(biāo)LDL-C≥1.30 mmol/L患者相比，目標(biāo)LDL-C＜1.30 mmol/L患者主要不良心血管事件發(fā)生率降低了41%，抑郁和結(jié)腸癌的發(fā)生率也明顯降低，然而尿血發(fā)生率明顯升高；重要的是，4例目標(biāo)LDL-C≥1.30 mmol/L的患者和1例目標(biāo)LDL-C＜1.30 mmol/L的患者發(fā)生了出血性卒中，筆者推測目標(biāo)LDL-C＜1.30 mmol/L可降低ASCVD患者心血管事件發(fā)生率，且不會增加出血性卒中的發(fā)生風(fēng)險。JUPITER試驗［6］還顯示，目標(biāo)LDL-C＜1.30 mmol/L患者糖尿病發(fā)生率較高，但與目標(biāo)LDL-C≥1.30 mmol/L患者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。SATTAR等［7］進行的一項薈萃分析結(jié)果顯示，ASCVD患者LDL-C降低與糖尿病發(fā)生風(fēng)險增加無關(guān)。PREISS等［8］進行的薈萃分析表明，他汀類藥物的促糖尿病作用被認(rèn)為與其劑量相關(guān)。上述研究結(jié)果提示較低水平的LDL-C不會影響ASCVD患者糖尿病發(fā)生率，但JUPITER試驗［6］的局限性在于其排除了低水平超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）患者，無法知道同時具有低水平hs-CRP、LDL-C的個體是否也會實現(xiàn)治療目標(biāo)而不增加主要不良心血管事件發(fā)生率；同時，JUPITER試驗［6］也排除了50歲以下男性和60歲以下女性，因而其結(jié)果不一定可以外推到年輕人。

BOEKHOLDT等［9］對來自8項隨機對照研究的38 152例ASCVD患者進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與目標(biāo)LDL-C≥1.30 mmol/L患者相比，目標(biāo)LDL-C＜1.30 mmol/L患者發(fā)生重大心血管事件的風(fēng)險明顯降低，但發(fā)生出血性卒中的風(fēng)險略高，而其他腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險呈降低趨勢。因此，達到較低水平LDL-C（＜1.30 mmol/L）的患者其主要腦血管事件的總體發(fā)生風(fēng)險亦降低。

在OSLER-1研究和OSLER-2研究中，依洛尤單抗組ASCVD患者的LDL-C≤1.26 mmol/L，其中26%患者的LDL-C＜0.60 mmol/L，且LDL-C＜0.60 mmol/L與LDL-C≥0.60 mmol/L患者的不良事件（包括轉(zhuǎn)氨酶或肌酸激酶升高、肌肉不適和神經(jīng)認(rèn)知不良事件）發(fā)生率相似，但仍需專門的神經(jīng)認(rèn)知相關(guān)研究來進一步明確不良事件與LDL-C水平的關(guān)系［10］。

IMPROVE-IT試驗［11］共納入18 144例急性冠脈綜合征患者，結(jié)果顯示，接受依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療的患者LDL-C降至1.40 mmol/L，接受辛伐他汀單藥治療的患者LDL-C降至1.80 mmol/L，LDL-C降至1.40 mmol/L患者7年主要終點事件（非致死性心肌梗死、需要住院治療的不穩(wěn)定型心絞痛、至少治療30 d后發(fā)生的冠狀動脈血運重建或非致死性卒中）發(fā)生率為32.7%，低于LDL-C降至1.80 mmol/L患者的34.7%（P=0.016）；二者不良反應(yīng)（轉(zhuǎn)氨酶或肌酸激酶升高、肌肉不適）和癌癥的發(fā)生率相似。

專家點評：

低水平低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）對心血管疾病的預(yù)防至關(guān)重要。他汀時代及后他汀時代的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)表明，LDL-C水平越低越好，且低水平LDL-C已成為臨床常見現(xiàn)象，血脂異常管理指南推薦的目標(biāo)值也在不斷降低，降脂理念向“越低越好”轉(zhuǎn)變。此文從不同層面探討了動脈粥樣硬化性心血管疾病患者的LDL-C安全低值，可以為后續(xù)相關(guān)臨床研究提供參考。

ODYSSEY OUTCOMES試驗顯示，阿西利尤單抗可將高危ASCVD患者的LDL-C降至1.20 mmol/L；在阿西利尤單抗組中，超過1/3的患者連續(xù)兩次LDL-C＜0.60 mmol/L，且其不良事件（包括注射部位反應(yīng)、肌痛、與記憶有關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知障礙和眼科疾?。┌l(fā)生率與阿西利尤單抗組全部患者相似；指出LDL-C達到較低水平（≤1.20 mmol/L）的患者主要療效終點更好且不良事件發(fā)生率并未升高［12］。但該研究隨訪時間相對較短，且缺乏正式的神經(jīng)認(rèn)知障礙檢測方法，尚需要更大樣本量、更長隨訪時間的試驗來進一步評估較低水平LDL-C（≤1.20 mmol/L）所帶來的心血管益處。

一項探索LDL-C對粥樣硬化斑塊影響的研究，通過傅里葉頻域光學(xué)相干斷層掃描（frequency domain optical coherence tomography，F(xiàn)D-OCT）成像，在LDL-C＜1.30 mmol/L患者中觀察到了最小的脂質(zhì)弧和最厚的纖維帽，且在LDL-C水平非常低（＜1.29 mmol/L）患者的非阻塞性動脈粥樣硬化斑塊中觀察到了更穩(wěn)定的斑塊特征，這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了LDL-C水平非常低（＜1.29 mmol/L）可以穩(wěn)定冠狀動脈疾?。╟oronary artery disease，CAD）患者動脈粥樣硬化斑塊［13］。因此，LDL-C可能會影響與心血管結(jié)局相關(guān)的斑塊的穩(wěn)定性，但在糖尿病患者中尚未發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象，可能是由于糖尿病患者動脈粥樣硬化由多種因素所致，對于此類高?；颊?，可能需要多種治療方法，而不僅是參考LDL-C水平。

總之，將LDL-C降至1.40 mmol/L以下似乎是安全的，與較高水平LDL-C（≥1.40 mmol/L）相比，其可使ASCVD患者獲得更大的心血管益處。但一項納入浙江省寧波市65 517例年齡≥40歲參與者的回顧性隊列研究結(jié)果表明：LDL-C＜1.80 mmol/L與全因死亡率、心血管疾病和癌癥死亡率增加有關(guān)［14］。韓國的一項研究也發(fā)現(xiàn)，LDL-C＜1.80 mmol/L與全因死亡率、心血管疾病和癌癥死亡率的風(fēng)險較高相關(guān)［15］。而另一項研究也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果［16］。這與《2019年ESC/EAS血脂異常管理指南》［4］中的證據(jù)是不一致的，可能是由于回顧性隊列研究設(shè)計存在反向因果關(guān)系或隨訪期間可能存在LDL-C水平改變。然而，用這些數(shù)據(jù)來反對降脂治療和保持低水平LDL-C的有益效果是不正確的，尚需要更多的試驗進一步驗證。

2 目標(biāo)LDL-C為0.75～1.00 mmol/L的相關(guān)研究

PROVE IT-TIMI 22研究［17］的亞組分析發(fā)現(xiàn)，與LDL-C＞1.00 mmo/L組相比，LDL-C≤1.00 mmo/L組臨床療效明顯改善，主要心臟事件（心源性死亡、心肌梗死、心肌缺血、血運重建）發(fā)生率降低；兩組安全性指標(biāo)（肌痛、肌酶水平升高、轉(zhuǎn)氨酶水平升高、視網(wǎng)膜異常、顱內(nèi)出血發(fā)生率）比較無統(tǒng)計學(xué)差異。但這是一項事后分析，達到不同水平LDL-C患者的基線資料不同，雖然可以通過各種方法平衡基線資料，但不可能排除所有混雜因素的影響。TNT研究的亞組分析亦發(fā)現(xiàn)，LDL-C≤1.00 mmo/L會給ASCVD患者帶來明顯的心血管益處，且無任何安全問題［18］。LEEPER等［19］研究顯示，LDL-C＜1.00 mmol/L亞組死亡率低于LDL-C≥1.00 mmol/L亞組〔HR=0.51，95%CI（0.33，0.79）〕，兩組惡性腫瘤、轉(zhuǎn)氨酶水平升高或橫紋肌溶解發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異。從這些試驗和流行病學(xué)數(shù)據(jù)可以推斷出，雖然低水平LDL-C不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率，但是如果改變藥物或添加額外的降膽固醇藥物使LDL-C水平更低時，不良反應(yīng)發(fā)生率可能會增加。

IMPROVE-IT試驗［20］是強化降脂治療的大型隨機試驗中隨訪時間最長的研究，其中一項子分析結(jié)果顯示，在納入15 281例受試者中，研究第1個月結(jié)束時LDL-C＜0.75 mmol/L、0.75～1.28 mmol/L、1.29～1.79 mmol/L、≥1.80 mmol/L者分別占6.4%、31.0%、36.0%、26.0%；在所有LDL-C組中，肌肉溶解、肌酶水平升高、轉(zhuǎn)氨酶水平升高、神經(jīng)認(rèn)知事件發(fā)生率以及出血性卒中、心力衰竭、癌癥發(fā)生率均是相似的，但調(diào)整基線特征差異后，這一結(jié)果就發(fā)生了改變。因此，全身性疾病患者不良事件的發(fā)生與LDL-C無關(guān)，且其可導(dǎo)致非常低的LDL-C。

FOURIER試驗的亞組分析顯示，8 003例（31%）患者LDL-C水平為0.50～1.30 mmol/L，其中LDL-C＜0.80 mmol/L患者短期（4周）不良事件發(fā)生率與長期（6年）不良事件發(fā)生率相似［21］。研究顯示，87%接受依洛尤單抗治療的患者LDL-C＜1.00 mmol/L，且皮質(zhì)醇、睪酮或雌二醇水平?jīng)]有明顯降低；即使LDL-C降至0.39 mmol/L時，皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、醛固酮、雄激素、雌激素或孕激素水平也沒有明顯變化，可維持正常的下丘腦-垂體-性腺軸功能；雖然維生素E的總量隨著LDL-C的降低而減少，但即使在LDL-C水平極低（0.20 mmol/L）的患者中，維生素E與膽固醇的關(guān)系也并未改變，從而維持其對細胞的支持保護作用［22］。但該研究的評估范圍比較局限，如未評估類固醇代謝物的尿液排泄情況、黃體酮水平或性激素結(jié)合球蛋白水平，也未動態(tài)評估腎上腺或性腺功能。因此，無法完全排除類固醇激素合成的細微缺陷，或者長期嚴(yán)重應(yīng)激反應(yīng)可能引起某些患者腎上腺皮質(zhì)功能不全的可能性。

ODYSSEY OUTCOMES試驗顯示，LDL-C＜0.65 mmol/L、LDL-C≥0.65 mmol/L且＜1.30 mmol/L、LDL-C≥1.30 mmol/L且＜1.80 mmol/L、LDL-C≥1.80 mmol/L患者出血性卒中發(fā)生率分別為0.1%、0.1%、0.3%、0.3%［23］。SHIN等［24］在一項隨機對照試驗的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，LDL-C每降低1.00 mmol/L，卒中風(fēng)險降低23.5%（P=0.044）；LDL-C降至0.50 mmol/L時，出血性卒中風(fēng)險亦未增加。但一項納入606例在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院綜合卒中中心確診的出血性卒中患者的研究表明，LDL-C＜1.80 mmol/L與出血性卒中后嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損獨立相關(guān)，并可能增加出院時患者預(yù)后不良的風(fēng)險，但這種風(fēng)險似乎僅限于有腦出血史的患者［25］。一項前瞻性研究表明，LDL-C＜1.80 mmol/L的受試者發(fā)生腦出血的風(fēng)險明顯增加［26］。在中青年人群中進行的一項為期20年的流行病學(xué)研究顯示，LDL-C＜1.80 mmol/L的出血性卒中患者死亡率明顯增加［27］。因此，LDL-C水平與出血性卒中發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系尚待大樣本量的前瞻性研究進一步證實。

總之，ASCVD患者目標(biāo)LDL-C為＜1.00 mmol/L時，其臨床療效明顯改善，且安全性較好。

3 目標(biāo)LDL-C＜0.75 mmol/L的相關(guān)研究

絕大部分人群出生時LDL-C就＜1.00 mmol/L，雖然此時其膽固醇需求量非常高，但該水平LDL-C足以支持新生兒器官的形成［28］。2007年的一項研究報告了波蘭農(nóng)村和城市新生兒的LDL-C數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，在農(nóng)村地區(qū)，20例男嬰的LDL-C平均值為0.76 mmol/L，17例女嬰的LDL-C平均值為0.99 mmol/L；在城市地區(qū)，17例男嬰的LDL-C平均值為0.83 mmol/L，21例女嬰的LDL-C平均值為0.99 mmol/L［29］。但其沒有證明農(nóng)村和城市地區(qū)新生兒臍帶血血清中LDL-C是否存在明顯差異。研究顯示，平均而言，一個新生兒出生時的LDL-C為0.75 mmol/L，但這樣的低水平LDL-C對新生兒而言是安全的［30］。但對于成年人，LDL-C＜0.75 mmol/L是否安全以及是否能夠為其帶來臨床獲益并不確定。

IMPROVE-IT研究［20］的一項亞組分析顯示，與LDL-C＞1.80 mmol/L的患者相比，LDL-C＜0.75 mmol/L的患者主要終點事件發(fā)生率降低了21%，提示LDL-C水平極低（＜0.75 mmol/L）的患者有更大的心血管益處。

在ODYSSEY研究中，25.1%（839例）患者LDL-C＜0.65 mmol/L，9.4%（314例）患者LDL-C＜0.38 mmol/L，兩類患者不良事件發(fā)生率相似（分別為72.7%和71.7%），而LDL-C≥0.65 mmol/L患者不良事件發(fā)生率為76.6%；與LDL-C≥0.65 mmol/L患者相比，LDL-C＜0.65 mmol/L患者白內(nèi)障發(fā)生率增加，而神經(jīng)認(rèn)知事件（包括與記憶相關(guān)的事件）發(fā)生率相似（1.0%和0.9%）；LDL-C＜0.65 mmol/L患者與LDL-C＜0.38 mmol/L患者肌肉骨骼和神經(jīng)系統(tǒng)疾?。òㄖ車窠?jīng)病變）、糖尿病相關(guān)事件、腎臟或肝臟事件（轉(zhuǎn)氨酶水平升高、肌酐水平升高、蛋白尿）發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異；提示LDL-C＜0.65 mmol/L或＜0.38 mmol/L與患者不良事件發(fā)生率或神經(jīng)認(rèn)知事件發(fā)生率無關(guān)［31］。一項評估LDL-C水平對認(rèn)知功能影響的研究顯示，LDL-C＜0.60 mmol/L患者和LDL-C≥0.60 mmol/L患者與記憶有關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知事件發(fā)生率相似［32］。雖然該研究排除了已知癡呆或輕度認(rèn)知障礙的患者，但其為回顧性研究，研究結(jié)果受回憶偏倚影響。

FOURIER試驗［22］的亞組分析顯示，10%（2 669/25 982）的ASCVD患者在治療第4周時LDL-C＜0.50 mmol/L，其心血管事件（心血管死亡、心肌梗死）或卒中發(fā)生風(fēng)險較LDL-C≥2.60 mmol/L患者下降，緊急不良事件發(fā)生率與LDL-C≥2.60 mmol/L患者相比無統(tǒng)計學(xué)差異；LDL-C＜0.20 mmol/L患者的主要終點事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不穩(wěn)定型心絞痛住院或冠狀動脈血運重建住院）發(fā)生風(fēng)險較LDL-C≥2.60 mmol/L患者下降，轉(zhuǎn)氨酶水平升高、肌酸激酶水平升高、新發(fā)糖尿病、白內(nèi)障相關(guān)不良事件、新發(fā)或進展性惡性腫瘤、出血性卒中或非心血管死亡發(fā)生率與LDL-C≥2.60 mmol/L患者比較無統(tǒng)計學(xué)差異。提示LDL-C水平降低與患者發(fā)生不良事件之間沒有關(guān)聯(lián)，但對于同時合并低LDL-C和高三酰甘油血癥的患者，其心血管事件發(fā)生率是否會因LDL-C水平降低而改變尚不可知。另一項研究顯示，在治療第4周時，1 335例（5%）患者LDL-C＜0.40 mmol/L，504例（2%）患者LDL-C＜0.26 mmol/L；隨著LDL-C水平的降低，患者心血管事件發(fā)生率降低，LDL-C＜0.40 mmol/L組、LDL-C＜0.26 mmol/L組與對照組（LDL-C≥2.60 mmol/L）心血管事件發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異［22］。這些發(fā)現(xiàn)具有重要的臨床意義，因為其可能有助于確定臨床上單抗或其他降脂治療特別有效的患者亞群。

關(guān)于遺傳變異導(dǎo)致的LDL-C水平非常低的個體研究，如PCSK9功能喪失患者，其LDL-C＜0.39 mmol/L，并未發(fā)現(xiàn)與之相關(guān)的不良結(jié)局，且ASCVD發(fā)生風(fēng)險較低［33-34］。但這主要是由LDL-C清除率增加引起的，而不是由LDL-C水平降低引起的。

總之，根據(jù)現(xiàn)有的臨床試驗數(shù)據(jù)，極低LDL-C水平與明顯的不良反應(yīng)無關(guān)。

4 小結(jié)及展望

綜上所述，低水平LDL-C既可保證臨床治療的有效性，又不增加臨床風(fēng)險，目前認(rèn)為ASCVD患者LDL-C的安全低值為＜1.40 mmol/L。然而在大多數(shù)試驗中，患者的低水平LDL-C暴露時間均較短，需要進行更長時間的試驗來進一步評估其安全性。對于接受“LDL-C水平越低越好”觀點的臨床醫(yī)生來說，一個值得研究的問題是LDL-C可以并且應(yīng)該多低是安全的。從既往研究結(jié)果可以看出，更低水平的LDL-C不僅可以帶來更多的心血管獲益，且未增加不良事件發(fā)生風(fēng)險，但無法確定具體的最低安全水平。目前已發(fā)表的關(guān)于ASCVD患者LDL-C安全低值的臨床研究存在明顯的不足，如隨訪時間較短、回顧性隊列研究存在的回憶偏倚、缺乏對特殊人群的研究數(shù)據(jù)以及不確定LDL-C的最佳測量方法，因此，未來還需要多中心的臨床研究證據(jù)進一步評估極低水平LDL-C對ASCVD患者的安全性與長期獲益。

作者貢獻：姜瑞嘉進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文獻/資料收集、整理，撰寫及修訂論文；程功進行文章的可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。