安占軍，徐立霞，史保權，曹潔瑋，鄭美霞，張煒，付曉倩，龐菲

偏頭痛是臨床常見的原發(fā)性血管性頭痛，多為發(fā)作性、偏側、搏動樣中重度頭痛，一般持續(xù)4～72 h，可伴有惡心、嘔吐，畏光、畏聲，活動時加重［1］。2015年全球疾病負擔調查顯示，世界范圍內偏頭痛的患病率為11.7%，中國偏頭痛的患病率為9.3%，偏頭痛被世界衛(wèi)生組織列為全球第七大致殘性疾病，為50歲以下年輕群體的第一位失能性疾?。?］。偏頭痛發(fā)病機制尚不明確，目前認為偏頭痛發(fā)作與三叉神經血管反射關系密切，發(fā)病過程涉及三叉神經血管復合體（trigeminovascular system，TGVS）激活導致的神經肽釋放、顱內血管擴張和通透性改變以及無菌性炎癥的產生［3-4］。麥角胺類血管收縮劑、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受體激動劑、降鈣素基因相關肽受體拮抗劑等偏頭痛治療藥物多根據(jù)以上機制研發(fā)，但仍有大批患者治療反應差或不耐受［5］。而神經心理變化貫穿偏頭痛發(fā)病的全過程，多種偏頭痛防治措施亦通過神經心理調控起作用，因此近年來偏頭痛的神經調控機制再次引起關注，神經調控相關治療措施亦進展迅速。本文旨在綜述偏頭痛的神經調控機制及相關治療進展，以期與三叉神經血管復合體等學說互為補充，從更多角度豐富偏頭痛發(fā)病機制和治療措施，為臨床診療提供參考，最終造?；颊?。

1 偏頭痛的神經調控機制

1.1 神經敏化與TGVS 偏頭痛患者對外部刺激的敏感性存在差異，對不同刺激的反應亦因人而異。大量研究顯示，偏頭痛與TGVS關系密切，TGVS的活化是偏頭痛發(fā)病的關鍵［6］。三叉神經接受頭面部的感覺及傷害性信號刺激，通過神經敏化介導TGVS級聯(lián)反應，導致硬腦膜內肥大細胞脫顆粒和神經源性炎癥，促使血管舒張，進而引發(fā)偏頭痛［7］。而包括炎癥蛋白在內的神經炎癥通路可作為偏頭痛的治療靶點［8］。偏頭痛患者的神經敏化可分為外周神經敏化和中樞神經敏化。其中外周神經敏化與TGVS有關，是偏頭痛發(fā)病的重要啟動機制。外周神經敏化既是三叉神經痛覺感受器活化的原因，又是其結果，能夠引發(fā)偏頭痛發(fā)作時神經血管正反饋效應。降鈣素基因相關肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）是神經敏化與TGVS激活的關鍵神經活性肽，CGRP受體在三叉神經節(jié)神經元、腦膜血管和膠質細胞中均有表達，三叉神經節(jié)的激活可引起CGRP釋放增加；反之，CGRP亦可在三叉神經系統(tǒng)的多個位點通過激活CGRP受體調節(jié)三叉神經節(jié)神經元和神經膠質細胞的活動，繼而引發(fā)三叉神經血管反應，啟動和維持外周、中樞神經敏化［9］。動物實驗表明，A型肉毒神經毒素（botulinum toxion A，BoNT/A）可以通過降低小鼠三叉神經節(jié)中裂解突觸小體相關蛋白25（synaptosomalassociated protein 25，SNAP25）的表達，減少CGRP在三叉神經節(jié)和三叉神經脊束核尾側亞核的釋放，抑制三叉神經敏化，從而預防偏頭痛的發(fā)作［10］。中樞神經敏化歸因于中樞向外周致敏的由上往下的機制，而皮層擴散性抑制（cortical spreading depression，CSD）可能是中樞神經敏化的始動環(huán)節(jié)，CSD可進一步激活TGVS并引起偏頭痛的先兆癥狀［11］。研究顯示，偏頭痛發(fā)作頻繁的患者有著更高的中樞神經敏化水平，這既可以解釋不同患者對不同誘發(fā)因素的敏感性不同，又可以解釋偏頭痛發(fā)作時伴隨的癥狀不同［12］?？梢?，周圍神經敏化和中樞神經敏化互相影響，共同調控偏頭痛發(fā)作的病理生理過程。疼痛調節(jié)機制對神經敏化的影響尚不明確，有研究發(fā)現(xiàn)具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用的遞質棕櫚酰乙醇胺（palmitoylethanolamide，PEA）在硝酸甘油誘導的偏頭痛發(fā)作期明顯升高，但這只是一種無關的平行現(xiàn)象，與偏頭痛病情無因果關聯(lián)，同時發(fā)現(xiàn)內源性大麻素系統(tǒng)（endocannabinoid system，ES）亦不直接參與中樞神經敏化，其在偏頭痛發(fā)作中的作用機制有待進一步探討［13］。

1.2 腦神經元代謝通路與偏頭痛 近年關于偏頭痛患者腦神經元代謝通路及相關遞質、離子通道的研究逐漸深入，提示偏頭痛患者存在腦神經元代謝通路異常，并有學者試圖從遺傳學基因層面闡釋偏頭痛神經元代謝異常的發(fā)病機制［13］。有研究顯示，與偏頭痛有關的44種以脂類和有機酸為主的代謝產物在基因水平存在重疊，偏頭痛患者除了omega-3脂肪酸和DHA與健康對照者無明顯差異外，其他脂肪酸水平均較健康對照者升高，其中溶血磷脂酰乙醇胺（lysophosphatidylethanolamines，LPE）水平升高與偏頭痛存在因果關系，可作為潛在的治療靶點［14］。有研究者利用第二代測序技術（next generation sequencing，NGS）發(fā)現(xiàn)了家族性偏癱型偏頭痛（familial hemiplegic migraine，F(xiàn)HM）發(fā)病相關的CACNA1A、ATP1A2、SCN1基因突變及其突變位點［15］，F(xiàn)HM基因突變的識別為從基因層面研究腦神經代謝通路提供了新的視角，有利于從遺傳代謝方面加深對偏頭痛和癲癇發(fā)作時腦神經超興奮機制的認識［16］。有研究表明，大腦神經元可表達有陽離子轉運功能的膜通道、膜轉運蛋白和離子泵的編碼基因，包括FHM1、FHM2及FHM3，相關基因突變可通過谷氨酸轉運及Na+-K+-ATP酶等途徑調控神經元或神經膠質細胞興奮性，從而啟動CSD并加速其傳播［17-18］。偏頭痛與癲癇共病較為常見，偏頭痛的先兆和癲癇可以表現(xiàn)出重疊的癥狀，二者的激發(fā)和抑制均受情緒、睡眠等調節(jié)因子的影響，而這在偏頭痛患者中更為普遍［19］。研究顯示，癲癇和偏頭痛的發(fā)作均與神經元興奮性異常有關，前者發(fā)作是大腦神經元陣發(fā)性異常同步化電活動的結果，而后者發(fā)作則與大腦神經元對不良刺激的高反應性有關［20］，線粒體功能異常導致的腦神經興奮性改變可能是二者的共同發(fā)病機制［21］。MELAS綜合征是最常見的母系遺傳線粒體疾病，表現(xiàn)為神經肌肉線粒體功能障礙，而周期性偏頭痛是其常見臨床表現(xiàn)之一［22］，這從另一側面提示了偏頭痛發(fā)作與線粒體功能異常所致的神經能量代謝障礙的相關性。有研究發(fā)現(xiàn)，反復偏頭痛發(fā)作可導致慢性腦損傷，這可能與偏頭痛發(fā)作過程中伴隨的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）雙相波動有關，這一過程既促發(fā)了氧化應激，又損害了抗氧化防御機制［23］。亦有研究探索了多巴胺受體與偏頭痛先兆及頭暈、惡心、嘔吐、畏光、畏聲等伴隨癥狀的關系，發(fā)現(xiàn)大腦神經元表面多巴胺受體表達增加是引起偏頭痛發(fā)作先兆和伴隨癥狀的重要原因，而NcoIC/C等位基因參與了多巴胺D2受體編碼，阿片堿和延胡索乙素可通過下調多巴胺D2受體表達而緩解偏頭痛相關伴隨癥狀［24］。

1.3 神經網絡的廣泛聯(lián)系與偏頭痛 功能影像學的進展為腦神經網絡研究提供了方法學保證，偏頭痛患者的神經網絡聯(lián)系不僅表現(xiàn)為頭痛信號與前庭、耳蝸及邊緣系統(tǒng)的廣泛聯(lián)系，而且存在皮質投射的差異，這種差異在視聽相關皮質中表現(xiàn)得更為明顯。研究顯示，偏頭痛患者視覺皮質神經網絡的腹、背側通路與健康人存在差異，對視覺刺激信號更加敏感［25］。亦有研究證實了偏頭痛先兆發(fā)作時枕、顳葉皮質由低代謝、低灌注到高代謝、高灌注的轉化過程，顯示了視聽相關皮質投射區(qū)域神經興奮性的變化［26］。前庭、耳蝸系統(tǒng)與偏頭痛關系密切，良性復發(fā)性眩暈患者的家族成員偏頭痛患病率明顯增加，有學者甚至認為良性復發(fā)性眩暈就是前庭性偏頭痛（vestibular migraine，VM）的早期表現(xiàn)，而偏頭痛患者耳鳴的發(fā)生風險則是非偏頭痛患者的3.3倍，且女性多見［27］。分析原因，偏頭痛發(fā)作時，中樞神經敏化使中樞代償增強，大腦更容易感知聽覺信息，引起聽覺過敏，而偏頭痛恢復時，耳鳴也得到緩解。亦有學者在遺傳學基因層面發(fā)現(xiàn)，COCH、MYO7A、POU4F3基因與前庭功能障礙和耳聾存在關聯(lián)性，并報道了VM的易感基因，認為偏頭痛相關感音性神經性耳聾與CACNA1A基因Val191Met位點有關［28］。雖然備受爭議，近年仍有不少學者提出了耳蝸型偏頭痛的概念，并將其與VM一起歸類于內耳型偏頭痛［29］。而VM的概念早已得到廣泛認可，主要表現(xiàn)為眩暈與偏頭痛的關聯(lián)性發(fā)作［30］，其診斷標準附錄于2018年國際頭痛協(xié)會和Barany協(xié)會發(fā)表的《國際頭痛分類第三版正式版》［1］。動物實驗發(fā)現(xiàn)，CGRP受體拮抗劑可經由PKC/ERK/CREB路徑，通過調節(jié)前庭核的突觸聯(lián)系而改善慢性偏頭痛實驗小鼠的前庭功能，提示偏頭痛和前庭系統(tǒng)相關神經網絡聯(lián)系存在共同的遞質基礎和作用靶點［31］。前庭功能紊亂與情緒調節(jié)障礙常伴隨發(fā)生，VM患者的焦慮、抑郁及軀體化障礙等精神心理疾病共病率可達65%［32］，這源自前庭投射與中縫核、杏仁核、藍斑核及下丘腦的廣泛聯(lián)系，以及前庭系統(tǒng)與疼痛和情感傳導、調控通路的密切關系［33］。亦有學者研究了大腦半球的偏側化對前庭和情緒方面的影響，為VM與精神心理疾病的相互聯(lián)系提供了新的思路［34-35］。BEDNARCZUK等［34］認為，與大腦半球的偏側化一樣，前庭皮質亦存在偏側化現(xiàn)象，右半球的前庭皮質投射區(qū)域比左半球更廣泛，前庭皮質右半球偏側化程度低的個體焦慮程度增加，而左半球偏側化程度低的個體抑郁程度增加。DIETERICH等［35］發(fā)現(xiàn)，不僅大腦半球存在偏側化現(xiàn)象，前庭投射在腦干和丘腦水平亦存在偏側化現(xiàn)象，右利手者的右半球頂島前庭皮質投射占優(yōu)勢。前庭投射的偏側化現(xiàn)象與偏頭痛，尤其是與VM相互聯(lián)系的具體機制有待進一步明確。

2 偏頭痛的神經調控相關治療

2.1 心理行為干預 心理行為干預可以改善睡眠、緩解疼痛。在動物實驗中，搖擺能夠使小鼠快速安靜并進入睡眠狀態(tài)［36］。同樣，規(guī)律的擺動不但能疏解人的壓力，也可明顯減輕經前綜合征引起的疼痛、焦慮等不適［37］。偏頭痛是一種明確與精神情緒相關的疾病，且不可治愈，因此行為心理干預對偏頭痛的防治尤為重要。目前，偏頭痛的多種認知行為療法（cognitive behavioral therapy，CBT）包括放松訓練、正念療法、生物反饋，已在臨床應用并被證實有效［38］。一項隨機對照試驗顯示，正念療法可降低偏頭痛發(fā)作頻率和減輕繼發(fā)的心理失調，但未能減輕相關腦器質性損傷［39］。隨著智能穿戴設備的發(fā)展，心理行為干預將變得更為便捷，有研究將智能APP用于偏頭痛患者的生物反饋治療，顯示出了良好的應用前景［40］。

2.2 神經調控藥物 多種傳統(tǒng)藥物，如鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥、抗抑郁藥、鈣拮抗劑以及β-受體阻滯劑，兼具不同機制的神經及精神調控作用，已在偏頭痛的防治中廣泛應用，但這些藥物并非專為偏頭痛研發(fā)，常具有較多不良反應。治療偏頭痛的經典藥物5-HT受體激動劑曲普坦類藥物的療效確切，但用藥后可引起血管收縮，使其在高血壓、心腦血管病及老年患者中的應用受到限制［41］。選擇性CGRP受體拮抗劑的臨床應用是近年來偏頭痛治療的重要進展，CGRP受體拮抗劑可迅速緩解偏頭痛癥狀，并對閃光感等先兆癥狀有效，其作用機制除了對抗血管擴張、抑制肥大細胞脫顆粒、減輕炎癥反應外，亦涉及三叉神經和中樞神經網絡調節(jié)，抑制TGVS的周圍、中樞神經敏化［42］。BoNT/A是一種肌肉松弛劑，已在67個國家獲得批準用于偏頭痛的治療，其機制除了涉及抑制突觸間隙內乙酰膽堿的釋放外，還與藥物通過軸突傳導對多種神經遞質、受體及細胞因子的調控有關［43］。但BoNT/A對偏頭痛急性發(fā)作的療效差，主要用于慢性偏頭痛的預防，有研究顯示，注射BoNT/A后第1、2個月患者頭痛天數(shù)及鎮(zhèn)痛藥物使用量明顯減少，而第3個月開始則明顯增加［44］。BoNT/A注射療法為偏頭痛的防治提供了新的思路和方法，有著良好的應用和開發(fā)前景。近年，一些改善線粒體功能的藥物試用于臨床，其中輔酶Q10是唯一的內源性抗氧化劑，其可參與線粒體膜和線粒體外的電子傳遞，有學者研究了輔酶Q10在偏頭痛等神經系統(tǒng)疾病中的作用，但大多顯示其在動物模型中比在人類中更有效［45-46］。因而，具有神經調控作用的藥物是偏頭痛治療藥物的重要成員，其與麥角胺類血管收縮劑、5-HT受體激動劑等藥物相互補充，在偏頭痛防治中可發(fā)揮重要作用，具有良好的開發(fā)前景。

2.3 神經調控器具 神經網絡失調是偏頭痛發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，早期即有研究發(fā)現(xiàn)刺激三叉神經周圍支配區(qū)域可以緩解偏頭痛癥狀，而星狀神經節(jié)及枕神經阻滯療法在偏頭痛中的應用也日益廣泛［47-48］。近年，針對外周及中樞不同神經部位的各種神經調控器具應運而生并顯示出了良好的療效，神經刺激已成為治療頭痛疾病的一種有前景的方式［49］。一項關于便攜式經皮神經低頻電刺激儀Cefaly的隨機雙盲安慰劑對照試驗證實，三叉神經的眶上支經皮電刺激治療可以緩解偏頭痛癥狀，對輕、中、重度發(fā)作均有效且安全［50］。Cefaly為首個獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準用于偏頭痛治療的醫(yī)療器具［51］，并作為Ⅱ類醫(yī)療器械獲得中國食品藥品監(jiān)督管理總局批準〔注冊號：國食藥監(jiān)械（進）字2014第2212368號〕用于偏頭痛的防治。由于偏頭痛和癲癇及精神類疾病有著類似的神經病理基礎，對癲癇或情緒調節(jié)有效的一些物理治療對偏頭痛患者同樣有效。經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）療法由BARKER等［52］于1985年創(chuàng)立。TMS基于電磁感應原理，磁場穿透顱骨后可產生一系列生理生化反應，對神經活動具有調節(jié)作用，在癲癇和精神疾病的治療中已有廣泛應用［53］。近年，多項研究證明了TMS在偏頭痛防治中的良好效果［54-55］。TMS低頻重復刺激大腦枕葉區(qū)域療法于2017年被FDA批準用于偏頭痛的急性治療和預防［56］。近年，不斷有新的神經調控器具和方法應用于臨床，其中頸部迷走神經刺激治療偏頭痛的療效亦得到多項研究證實［57-58］。這些設備療效可靠，且逐漸向小型化及便攜性方向發(fā)展，在偏頭痛治療中的應用日益廣泛。雖然有很多神經調控器具治療偏頭痛的療效得到了證實，但不同患者對不同器具的反應不同，要形成明確的推薦意見還需要高質量的研究證據(jù)支持［59］。有研究通過對102 084例偏頭痛患者進行全基因組分析，確立了123個風險位點和亞型特異性風險位點，這種差異可能決定了患者臨床表現(xiàn)和治療反應的差異性［60］。

2.4 傳統(tǒng)中醫(yī)療法 傳統(tǒng)中醫(yī)療法與現(xiàn)代神經調控治療均重視疾病的整體觀和病癥的廣泛聯(lián)系，神經網絡學說可能對從現(xiàn)代醫(yī)學視角理解中醫(yī)經絡理論有所幫助。傳統(tǒng)中醫(yī)療法防治偏頭痛的獨特優(yōu)勢在于，其既可以根據(jù)不同疾病時期及不同癥候特點，在治療策略上秉以“急則治其標，緩則治其本”的理念，又可靈活組合各種手段，包括針灸、艾灸、壓穴、按摩、針刀、火罐等，做到個體化施治。在偏頭痛發(fā)作期常以辨經論治為主，輔以辨證，非發(fā)作期則反之［42，61］。研究顯示，針灸能誘發(fā)偏頭痛患者的皮質反應，而痛覺的中軸和周邊傳導通路以及痛覺下行調控系統(tǒng)均參與了偏頭痛的痛覺調控［62］。由于良好的療效和安全性，近年“中學西漸”日盛，偏頭痛的傳統(tǒng)中醫(yī)療法逐漸得到西方醫(yī)學界的重視和認可，2021年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所在《12秒及以上頭痛的診斷和治療指南》［63］中建議，對藥物治療無效或不耐受的偏頭痛患者可以在5～8周內進行10個療程的針灸治療。

3 小結及展望

綜上所述，偏頭痛的神經調控涉及神經敏化、腦神經元代謝通路以及神經網絡的廣泛聯(lián)系，是偏頭痛發(fā)作和癥狀維持的重要機制，為TGVS學說的重要補充。而與神經調控相關的治療方法，包括心理行為干預、神經調控藥物、神經調控器具和傳統(tǒng)中醫(yī)療法，因其可靠的療效、良好的安全性和可獲得性，日益被醫(yī)生和患者所接受和推廣。神經調控相關療法與傳統(tǒng)止痛藥和5-HT受體激動劑等治療方法的相互補充，已成為偏頭痛預防和治療措施的重要組成部分。相信隨著對偏頭痛神經調控機制認識的深入和更多治療靶點的突破，臨床醫(yī)生對偏頭痛的診療水平將不斷提高并最終造福廣大患者。

作者貢獻：安占軍進行文章的構思和設計、文獻的搜集和整理以及論文撰寫；徐立霞、史保權、曹潔瑋、鄭美霞、張煒、付曉倩、龐菲負責文獻的整理和校對；曹潔瑋負責文章的質控和審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。本文無利益沖突。