馬曉宇, 張 力, 畢燕龍, 3

0 引言

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy, DR)是糖尿病的常見眼部并發(fā)癥，也是全球中老年人群的幾大致盲原因之一[1-3]，我國糖尿病人群中的DR患病率為22.4%[4]。在疾病的早期階段大多無癥狀，很容易被患者所忽略，需要進行眼科檢查才能被發(fā)現[1]。眼底照相作為DR常規(guī)篩查項目之一，它可以早期發(fā)現、定性評估和分析DR，對于保留患者的視功能、提高患者生活質量、降低DR醫(yī)療負擔具有重要意義[5]，但中國DR患者主動篩查率仍不足20%[5-6]，這可能與我國糖尿病患者對DR認識不到位、醫(yī)療資源分布不均衡有關[7]。

近些年來，人工智能(artificial intelligence，AI)在醫(yī)學領域綻放光彩[8-9],尤其是在眼科領域，AI被廣泛用于DR[10]、年齡相關性黃斑變性[11]、青光眼[12]和白內障[13]等多種眼科疾病的篩查和診斷中。自動化DR篩查系統日漸成熟[14-16]，它們均有不俗的篩查性能，其中，IDx-DR系統成為首個被美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and drug administration，FDA)批準的完全自主的DR診斷系統，也是首個醫(yī)學領域內完全自主的診斷系統[16]。AI的優(yōu)勢在于它可以將眼科醫(yī)生從繁重的圖像篩查工作解放出來，使其更專注于疾病的診療，而且多項研究[10, 17-20]也表示，自動化DR篩查系統的篩查性能等同或優(yōu)于受過訓練的人類分級者。因此，研發(fā)更精確的自動化DR篩查系統，將有助于解決醫(yī)療資源不足的問題，促進防盲工作的全面開展。本綜述總結了AI在DR篩查和診斷領域的研究進展，了解這一領域的研究現狀和主要問題，并對未來進行展望。

1 基于彩色眼底照相機的自動化DR篩查系統

Abràmoff等[21]在2013年所發(fā)表的IDP模型[22]的基礎上加入了深度學習算法，組建了新的IDx-DR X2.1模型，并對其進行訓練，使用公開的數據集Messidor-2進行外部驗證，結果顯示其ROC曲線下的面積(area under curve, AUC)值為0.980，靈敏度為96.8%，特異度為87%，該研究的結果表明IDx-DR X2.1模型的性能明顯優(yōu)于在其他方面基本相同但不使用深度學習的IDP模型，深度學習算法有可能提高DR篩查的效率。隨后在2018年，該團隊在初級醫(yī)療保健機構招募了900例患者進行一項試驗，結果顯示該系統在臨床環(huán)境中的靈敏度和特異度為87.2%和90.7%，AI系統將專科診斷能力帶入了基層醫(yī)療機構[16]。基于這些結果，美國FDA授權該系統來檢測中重度DR和糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)，其也成為了第一個進入臨床工作的自動化DR診斷系統，此舉將有可能防止每年成千上萬的糖尿病患者的視力喪失。

隨后，Gulshan等[23]以深度神經網絡Inception-v3為架構,收集了10萬余張眼底彩色圖像進行建模，在公開的Messidor-2數據集和EyePACS數據集上進行外部驗證，該模型設置了兩個不同的參數點，以滿足不同的臨床需求。在不同的參數設置下，模型在2個外部數據集的靈敏度和特異度均>90%。有研究團隊將模型部署在印度的兩家眼科保健中心，在真正的臨床環(huán)境中對其進行性能測試，患者的眼底圖像分別由眼底病學專家、經過訓練的眼科醫(yī)生和模型識別，以實際臨床結果作為參考標準，模型在兩個不同保健中心的數據集上的AUC分別為0.963和0.98，識別可轉診DR和DME的敏感度和特異度在88.9%～97.5%之間，而且研究發(fā)現模型的性能絲毫不遜色于眼底病專家和受過訓練的眼科醫(yī)生，而且兩家保健中心所使用的眼底照相機也不同，表明了該模型的普遍適用性[10]。

2017年，Ting等[24]開發(fā)了一個深度學習系統(deep learning system，DLS)，并且使用近50萬張來自不同國家和種族的眼底圖像來訓練和驗證系統，這是已知的數據集規(guī)模最大的一次實驗。DLS在驗證集的檢測準確性，即AUC值為0.936，靈敏度為90.5%，特異度為91.6%。同時檢測另外10個不同種族、不同相機類型的數據集時，其AUC值范圍是0.889～0.983。在2019年，該團隊還比較了DLS與人類評估員的篩查與診斷性能，還估計了兩者所需的時間，DLS和人類評估員花費的總時間分別為125.4和1554.8h，在DR篩查性能方面，DLS和人工并無差異[20]。

國外對于AI在DR篩查與診斷領域的研究如火如荼，國內的研究也在進行。2019年，李萌等[25]通過遷移學習和NASNet架構算法，以4 465張DR彩色眼底照片作為數據集，建立一個自動化DR診斷系統(ZOC-DR-V1)，該系統的靈敏度和特異度分別為96.89%和93.57%，AUC值為0.994，同時作者也進行了一個人機競賽，另取1 000張眼底照片作為人機對抗用圖，比較AI閱片系統與人工閱片的診斷效率，結果表明AI系統的診斷正確率可達眼科專業(yè)高級職稱醫(yī)生水平，而且相比于眼科專業(yè)高級職稱醫(yī)生5s左右的單張閱片時間，AI系統僅需2s左右即可完成單張閱片，用時短，效率高，為大規(guī)模DR人群篩查提供了新的思路。2020年，李治璽等[26]使用自研的AI系統作為DR的初篩手段，在新疆維吾爾自治區(qū)進行大規(guī)模DR篩查，在不遺漏可轉診DR病例的情況下，減少約60%的圖片分級工作量，且相較于人工出結果的時間1.3d，AI系統僅需19.2min即可完成從圖像上傳到報告完成。

2 基于智能手機眼底成像的自動化DR篩查系統

除了使用常規(guī)眼底成像設備來拍攝眼底照片，還出現了一種便攜式設備——基于智能手機的眼底成像設備，體積小、價格低、成像清晰、對于偏遠地區(qū)和基層醫(yī)院來說，是性價比較高的一款眼底成像設備。2018年印度推出智能手機眼底檢查(fundus on Phone，FOP)[27]，它的重量僅有傳統成像設備的二十分之一，無需放大瞳孔即可成像。同年，印度Rajalakshmi等[27]將此設備與EyeArt系統相結合，測試該設備在檢測DR方面的作用，是首個將AI和基于智能手機的眼底成像設備結合的實驗。該算法檢測DR的靈敏度和特異度分別為95.8%和80.2%。其他同樣使用該眼底相機的研究團隊[28-30]也得到了相似的結果。巴西Phelcom Technologies公司的Eyer同樣也是一臺基于智能手機的眼底成像設備，Malerbi等[31]將其與AI算法結合，結果顯示超過80%的患者圖像質量良好，同時，算法的靈敏度和特異度為97.8%和 61.4%，AUC值是0.89?；谥悄苁謾C的眼底成像設備對于初級醫(yī)療保健機構來說，是很好的消息，市面上的眼底成像設備價格高昂，體積大,也無法隨身攜帶，便攜式設備的問世以及其與AI的結合將會開啟社區(qū)及偏遠地區(qū)DR初步篩查的新階段。

3 基于超廣角照相機的自動化DR篩查系統

上述的研究所采用的圖像都是以黃斑為中心或視乳頭為中心的45度范圍的眼底照片，可觀察的區(qū)域較小，DR并不僅是只發(fā)生于中心視網膜，其在周邊視網膜也會出現。近些年來，超廣角眼底成像開始在自動化DR篩查領域嶄露頭角[32-35]。2017年，Wang等[34]探討了EyeArt系統在檢測歐堡超廣角眼底圖像中可轉診DR的靈敏度和特異度，實驗結果顯示靈敏度較高，特異度為中等，考慮原因是：(1)EyeArt系統還未針對超廣角圖像進行參數優(yōu)化；(2)視網膜周邊出現的與DR無關的改變也可能會潛在地對算法造成混淆，因為后來對假陽性照片進行回顧，發(fā)現病灶多表現為色素改變。2019年Nagasawa等[35]開展了一項類似的研究，檢測深度學習算法評估超廣角眼底圖像中的增殖性DR的準確性，他們利用采集到的超廣角眼底圖像對算法進行9折交叉驗證，最終結果顯示靈敏度為94.7%，特異度為97.2%，AUC值為0.969。超廣角眼底成像技術與AI的結合將會成為未來的一個趨勢，因為視網膜周圍部的圖像在預測DR進展方面起著關鍵的作用[36]，任何基于眼底圖像的自動化DR診斷/預測工具都應該考慮檢查中央和周邊視網膜，而不是僅局限于使用以黃斑或視乳頭為中心的彩色眼底照片，所以未來需要更大的超廣角眼底圖像數據集去訓練和驗證AI系統。

4 問題與展望

彩色眼底照相機是常用的眼底成像設備，適用于眼科?？崎T診；基于智能手機的眼底成像設備小巧便攜，適用于社區(qū)醫(yī)院等初級醫(yī)療保健機構；超廣角照相機可以發(fā)現周邊視網膜病變；無論是哪種成像設備，AI都展現了其不俗的識別性能，以此適應不同的臨床環(huán)境。作為研究最成熟的彩色眼底照相機，目前已有相關產品進入臨床使用階段，比如IDx-DR[16]，其可以直接給出是否需要就診的建議，因此非眼科醫(yī)生也可以使用該設備，但其也并非萬能的，比如曾有過眼底手術史、妊娠糖尿病等患者不建議使用該設備進行篩查[37]。中國也于2020年批準了來自深圳和上海的兩款DR輔助診斷軟件產品注冊[38]，這兩款產品的定位是輔助診斷，為臨床醫(yī)生提供參考，無法獨立給出建議。AI產品已在慢慢走向臨床，但距離將其全面運用到臨床中，還有很長的路要走。目前還存在一些挑戰(zhàn)：(1)數據集中的圖像的單一性。目前用于訓練和驗證的數據集中的圖像僅涉及正常人和DR患者，而在真正的臨床環(huán)境中，患者的眼底是很復雜的，可能存在除DR之外的多種病變，AI目前尚無法準確區(qū)分這些病變；(2)建模的準確性依賴數據集的質量與數量。一家醫(yī)院所能提供的DR圖片量少，且因為涉及到患者隱私和倫理問題，醫(yī)院之間無法共享醫(yī)療數據，由此出現“數據孤島”現象，數據集小，訓練效果不如意。2016年，一種新式機器學習方法—聯邦學習的出現將有助于解決這一困境[39]，它最大的特點是能夠幫助多個用戶在滿足隱私保護、數據安全和政策法規(guī)的情況下，利用無法共享的數據進行學習和建模，由參數共享取代數據共享，這對打破數據安全壁壘具有很好的作用，在未來有可能解決數據孤島這一問題；(3)AI系統識別能力有限。對于質量較高的圖片，AI系統能很好地識別，但在一些非常規(guī)情況下，比如照片模糊、對比度差、角度扭曲等，在這些情況中，AI系統還不能顯現出較優(yōu)的辨識能力；(4)神經網絡的黑箱性[40]。目前的AI篩查系統多基于深度神經網絡構建，而神經網絡是一種模擬人的大腦進行思考計算的算法，該算法內部有很多計算層與節(jié)點，層與層、節(jié)點與節(jié)點之間都可能會交叉交換信息，這樣的計算復雜度使得神經網絡在解決某些大數據問題時得到超出一般算法的準確度。但是這種規(guī)模的計算太復雜，無法通過簡單直接的公式進行說明，而醫(yī)學診斷需要結果準確且具有可解釋性，因此，這將成為AI系統應用到臨床的一大阻礙；(5)成像設備局限。目前所用的圖像還是多以黃斑或視乳頭為中心的拍攝范圍為45度的圖像，但DR不僅局限于中心視網膜，未來應將超廣角眼底攝像的圖像納入訓練集，訓練AI系統對這類圖片的識別；(6)患者對AI系統是否接受。之前的研究多集中在AI系統在DR篩查和診斷方面的準確性，鮮有研究去探討患者是否接受AI為自己看病，澳大利亞的一項研究[18]對此進行過探討，但其樣本量較少，不足百人，后續(xù)需要較大的樣本量去闡述這一問題。

《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》已經明確提出AI篩查和分級診斷在糖尿病防治中具有巨大的潛力[41]，而且近些年來隨著AI技術的快速發(fā)展，AI系統的功能也在不斷擴展，除了能夠對DR進行自動分級，使患者了解病變的嚴重程度，還可以實現病變分割，即識別病灶的特征，同時依據病灶特征進行更準確的分級診斷[42]。AI的出現，有望會改變當前DR診療體系，在社區(qū)或非眼科門診部署設備，對糖尿病患者進行普篩，并給出合適的建議，將大大降低DR的致盲率，提高糖尿病患者的生活質量，促進防盲工作的全面開展。

綜上所述，作為一種新興技術，雖然自動化DR篩查系統還存在一些挑戰(zhàn)，但其在識別可轉診DR方面已展現出較高的特異度和靈敏度，檢測性能也等同于或優(yōu)于人工，既減輕了醫(yī)生的工作負擔，也提升了診療效率。所以，我們應對其充滿信心，相信在未來通過完善算法和眼底成像設備，AI將可以走進臨床協助眼科醫(yī)生做出診斷。