丁相竹，楊瑩，黃鶯

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，成都 610000；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科，成都 610000)

瘙癢是皮膚病最常見癥狀之一，是許多慢性皮膚病的標(biāo)志性特征，尤其常見于炎癥性皮膚病如特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)、銀屑病等。長期皮膚瘙癢嚴(yán)重影響患者身體、精神狀態(tài)和生活質(zhì)量。研究表明，患有伴嚴(yán)重瘙癢皮膚病的患者容易出現(xiàn)焦慮癥、抑郁癥甚至滋生自殺念頭[1]。因此，有效改善皮膚病的瘙癢癥狀尤為重要。

目前治療皮膚病相關(guān)瘙癢，一般局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、辣椒素等，系統(tǒng)應(yīng)用抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素、阿片類受體激動劑和拮抗劑、抗癲癇藥、抗抑郁藥、免疫抑制劑等，或進(jìn)行紫外線光療[2]。緩解瘙癢的傳統(tǒng)療法均存在不良反應(yīng)，臨床療效亦不如人意。近年來，dupilumab單抗等多種生物制劑被廣泛用于臨床，取得很好的止癢療效，但因生物制劑存在價格高、給藥方式復(fù)雜、免疫原性風(fēng)險較大、療程較長等缺點(diǎn)，在臨床治療中的使用仍受到限制。皮膚病瘙癢癥狀的治療仍面臨許多挑戰(zhàn)，緩解瘙癢的替代療法仍有較大需求。

近年來，小分子藥物越來越受到關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)，Janus激酶(Janus kinase，JAK)/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)信號通路在慢性瘙癢控制中發(fā)揮著越來越重要的作用，JAK抑制劑在瘙癢性皮膚病的針對性治療方面前景可觀。筆者在本文就瘙癢性皮膚病中JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用機(jī)制，以及JAK抑制劑改善皮膚病瘙癢癥狀的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 JAK/STAT信號通路

JAK屬于酪氨酸激酶，存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四種亞型。胚胎的發(fā)育和存活需要功能性JAK1和JAK2；JAK3在免疫細(xì)胞中廣泛表達(dá)，JAK3基因突變在人類可以表現(xiàn)為重癥聯(lián)合免疫缺陷綜合征(severe combined immunodeficiency syndrome，SCID)；TYK2基因突變會增加患者感染風(fēng)險[3]。STAT家族有STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B 和 STAT6七個成員，每種STAT均可被多種細(xì)胞因子及其相關(guān)JAK激活，參與不同炎癥反應(yīng)[4]。

JAK/STAT通路是白細(xì)胞介素、干擾素等多種細(xì)胞因子實(shí)現(xiàn)信號傳導(dǎo)的重要途經(jīng)。在細(xì)胞外配體的參與下，與Ⅰ/Ⅱ型細(xì)胞因子受體相關(guān)的JAK蛋白被激活，JAK蛋白經(jīng)歷自身磷酸化并磷酸化STAT轉(zhuǎn)錄因子，激活后的STAT蛋白二聚化，后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，正向或負(fù)向地調(diào)節(jié)基因表達(dá)[5]。簡而言之，JAK/STAT信號通路將信息從細(xì)胞外傳遞到細(xì)胞核，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄[6]。

2 JAK抑制劑改善瘙癢的作用機(jī)制

瘙癢的發(fā)生機(jī)制仍不完全清楚，目前觀點(diǎn)通常認(rèn)為瘙癢源自炎癥性皮損，大多數(shù)治療方法均涉及通過破壞炎癥過程來改善瘙癢癥狀。多項(xiàng)研究表明，JAK抑制劑可同時選擇性靶向多種細(xì)胞因子途徑，介導(dǎo)其抗炎作用，從而減輕瘙癢。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，JAK抑制劑除具有抗炎特性外，還可能具有額外的瘙癢特異性作用[7]。瘙癢相關(guān)細(xì)胞因子與受體結(jié)合，導(dǎo)致JAK/STAT途徑激活進(jìn)行信號傳導(dǎo)引發(fā)瘙癢，JAK抑制劑通過減少促瘙癢遞質(zhì)結(jié)合后的信號傳遞改善瘙癢癥狀[8]。有研究顯示，細(xì)胞因子激活感覺神經(jīng)元后，更多的神經(jīng)元表現(xiàn)出JAK1磷酸化，神經(jīng)元JAK1是慢性瘙癢的關(guān)鍵遞質(zhì)，即使在沒有明顯炎癥的皮膚病中，JAK抑制劑也能通過直接神經(jīng)元JAK抑制實(shí)現(xiàn)減輕瘙癢癥狀[9]。瞬時受體電位(transient receptor potential，TRP) 離子通道由傷害性神經(jīng)元選擇性表達(dá)，可直接激活癢覺感受器，介導(dǎo)急慢性瘙癢，其中TRPV1受體在瘙癢的傳遞中起重要作用。有研究表明，JAK抑制劑可能通過對TRPV1受體直接抑制實(shí)現(xiàn)廣泛抗瘙癢作用[10]。

3 JAK抑制劑在瘙癢性皮膚病中的應(yīng)用研究

3.1AD AD是最常見的炎癥性皮膚病，強(qiáng)烈瘙癢是其最典型和最突出的癥狀，對患者生活質(zhì)量有重要影響。目前，關(guān)于JAK抑制劑在AD中的應(yīng)用研究較多，系統(tǒng)應(yīng)用JAK抑制劑治療AD已經(jīng)被載入2020版《中國特應(yīng)性皮炎診療指南》。巴瑞替尼(baricitinib)是一種口服JAK1和JAK2選擇性抑制劑，在一項(xiàng)為期16周的Ⅱ期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究中，124例中重度AD患者局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素4周，后隨機(jī)分入安慰劑組、巴瑞替尼2 mg·次-1·d-1組或巴瑞替尼4 mg·次-1·d-1組，結(jié)果顯示，巴瑞替尼各劑量組疾病嚴(yán)重程度多項(xiàng)指標(biāo)均顯著改善。值得注意的是，對瘙癢的改善在第1周就已開始，與安慰劑加糖皮質(zhì)激素的16%～17%相比，巴瑞替尼4 mg·次-1·d-1加糖皮質(zhì)激素在第4周時瘙癢數(shù)字評分(numeric rating scale，NRS)變化達(dá)到45%，AD評分(scoring atopic dermatitis，SCORAD)瘙癢變化達(dá)44%[11]。烏帕替尼(upadacitinib)與阿布羅替尼(abrocitinib)是兩種選擇性JAK1口服抑制劑，一項(xiàng)III期研究結(jié)果顯示，接受烏帕替尼30 mg和烏帕替尼15 mg治療的患者，分別在首次給藥后1和2 d觀察到有臨床意義的瘙癢減輕。2018年美國食品藥品管理局(FDA)將阿布羅替尼認(rèn)證為突破性藥物用于中重度AD患者的治療。阿布羅替尼第二和第三階段試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)表明，每日口服阿布羅替尼200和100 mg均可明顯改善AD癥狀和體征，且與安慰劑相比，阿布羅替可在1 d內(nèi)迅速并顯著改善瘙癢[12]。阿布羅替尼Ⅲ期臨床研究JADE COMPARE中，將中重度AD患者隨機(jī)分入阿布羅替尼200 mg組(口服，1次·d-1)、阿布羅替尼100 mg組(口服，1次·d-1)，dupilumab300 mg組(皮下注射，每2周1次)或安慰劑組，結(jié)果顯示，第2周時，在瘙癢反應(yīng)方面，阿布羅替尼200 mg止癢效果優(yōu)于dupilumab[13]。在日本，局部使用迪高替尼(delgocitinib)已被批準(zhǔn)作為成人AD二線治療方案，這也是首個治療AD的局部JAK抑制劑[14]。日本開展的一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中，納入成年中重度AD患者158例，第1周迪高替尼組瘙癢評分低于賦形劑組，且在第1天夜間即明顯降低，并隨著時間推移保持不變[15]。泛JAK抑制劑托法替尼外用制劑也顯示出減輕AD患者瘙癢程度的作用，在一項(xiàng)為期4周的IIa期研究中，從接受治療的第2天開始，2%托法替尼軟膏組患者瘙癢嚴(yán)重程度評分顯著降低[16]。另一種表現(xiàn)出止癢活性的JAK抑制劑是魯索替尼(ruxolitinib)，該藥是一種JAK1和JAK2 抑制劑。在一項(xiàng)為期8周的隨機(jī)、雙盲Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，307例輕中度AD成年患者隨機(jī)分配到安慰劑組、曲安西龍組、0.15%魯索替尼、0.5%魯索替尼和1.5%魯索替尼1次·d-1組及1.5%魯索替尼組2次·d-1組，結(jié)果顯示，所有魯索替尼乳膏方案都顯著和持久地改善了瘙癢NRS評分，其中1.5%魯索替尼組2次·d-1組，在治療36 h內(nèi)觀察到瘙癢癥狀明顯改善(1.5%魯索替尼組2次·d-1組1.8，安慰劑組0.2，P<0.000 1)[17]。

3.2銀屑病 銀屑病是一種由遺傳與環(huán)境共同作用誘發(fā)的免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性、系統(tǒng)性疾病，典型臨床表現(xiàn)為鱗屑性紅斑或斑塊，瘙癢也是其最常見的臨床癥狀之一[18]。在兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究中，共有1861例中重度銀屑病患者被以2：2：1比例隨機(jī)分配到5 mg托法替尼組、10 mg托法替尼組或安慰劑組。結(jié)果顯示，在給藥后1 d，與安慰劑組比較，托法替尼組瘙癢嚴(yán)重程度項(xiàng)目(itch severity item，ISI)評分迅速改善，第16周，托法替尼5 mg、bid組瘙癢嚴(yán)重程度項(xiàng)目評分(ISI評分)下降2.9～3.2分，托法替尼10 mg、bid組下降3.8～4.0分，安慰劑組僅下降0.2～0.3分，這種瘙癢程度降低在整個52周的治療過程中得以維持[19]。在一項(xiàng)托法替尼與依那西普治療中重度銀屑病的對照試驗(yàn)中，患者隨機(jī)接受口服托法替尼5 mg或10 mg，bid、皮下注射依那西普50 mg，每周兩次或安慰劑治療12周，在開始治療的1 d內(nèi)，兩種劑量托法替尼治療組患者瘙癢程度(通過ISI測量)迅速顯著降低，且在治療期間，托法替尼組瘙癢程度評分降幅均比依那西普組更大[20]。在一項(xiàng)IIb期研究中，對輕度至中度斑塊型銀屑病成人患者采用每天1或2次托法替尼軟膏(2%和1%)治療。結(jié)果顯示，在用藥第2天和第3天，2%托法替尼軟膏每日2次組和每日1次組瘙癢癥狀明顯緩解[21]。以上研究顯示，JAK抑制劑對銀屑病患者瘙癢癥狀緩解作用十分迅速。

3.3慢性手部濕疹 慢性手部濕疹常見于醫(yī)療保健人員、理發(fā)師、廚師、清潔工和直接手工制造業(yè)從事者，以紅斑、水泡、皸裂角化過度為主要臨床表現(xiàn)，其伴隨的瘙癢癥狀對患者生活質(zhì)量產(chǎn)生顯著負(fù)面影響。目前沒有FDA批準(zhǔn)的慢性手部濕疹治療方法，輕度至中度慢性濕疹患者通常使用潤膚劑或高效糖皮質(zhì)激素或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑治療，但這些治療效果通常不令人滿意[22]。在一項(xiàng)為期8周的隨機(jī)、雙盲、IIa期前瞻性研究中，91例患者被以2：1比例隨機(jī)分組以接受迪高替尼軟膏或安慰劑治療，結(jié)果顯示接受迪高替尼治療的患者第8周“不癢”比例高于安慰劑組[23]?？诜﨡AK抑制劑古沙替尼(gusacitinib)治療慢性手部濕疹的第2階段試驗(yàn)也初步報告了有希望的結(jié)果[22]。

3.4扁平苔蘚 扁平苔蘚是一種原因不明的以瘙癢皮疹為特征的炎癥性皮膚病，臨床試驗(yàn)NCT03697460評估了魯索替尼對扁平苔蘚的療效[24]。SHAO等[25]研究發(fā)現(xiàn)，γ-干擾素通過JAK2/STAT1增強(qiáng)扁平苔蘚中細(xì)胞介導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞毒性，并通過使用CRISPR-Cas9 KO細(xì)胞和JAK抑制劑巴瑞替尼的體外細(xì)胞共培養(yǎng)模型研究，確定了JAK抑制劑是扁平苔蘚有希望的治療藥物。但目前尚缺乏巴瑞替尼或其他JAK抑制劑對扁平苔蘚患者的更多的臨床療效數(shù)據(jù)。

3.5慢性特發(fā)性瘙癢 慢性特發(fā)性瘙癢指沒有任何已知疾病過程的情況下出現(xiàn)的慢性瘙癢，盡管皮膚炎癥較輕，但慢性特發(fā)性瘙癢患者報告的瘙癢程度高于AD患者。OETJEN等[9]通過研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元JAK1是慢性瘙癢關(guān)鍵遞質(zhì)，并對5例在其他抗炎治療失敗后的嚴(yán)重慢性特發(fā)性瘙癢患者給予JAK抑制劑托法替尼治療，結(jié)果顯示，口服托法替尼治療1個月后，5例患者瘙癢癥狀均明顯改善。但JAK抑制劑在這種情況下療效還需要更大規(guī)模臨床試驗(yàn)來確定。

此外，魯索替尼成功用于治療慢性自發(fā)性蕁麻疹的病例被報道[26]；兩例病例報道證實(shí)了口服魯索替尼治療可改善皮膚受累的高嗜酸粒細(xì)胞綜合征的相關(guān)瘙癢[27-28]；FUKUYAMA等[29]研究表明，在過敏性接觸性皮炎模型中，口服托法替尼和奧拉替尼(oclacitinib)對炎癥反應(yīng)的影響不大，但可顯著降低小鼠瘙癢程度，而局部應(yīng)用托法替尼和奧拉替尼具有止癢和抗炎雙重作用。這些發(fā)現(xiàn)為過敏性接觸性皮炎等過敏性皮膚病提供了新的治療選擇。

4 JAK抑制劑不良反應(yīng)

目前關(guān)于JAK抑制劑的安全研究表明，其系統(tǒng)用藥最常見的不良反應(yīng)為輕度或中度感染，包括帶狀皰疹、單純皰疹、上呼吸道感染、傳染性腸炎和尿路感染等，其他不良事件包括頭痛、痤瘡、惡心、疲勞、體質(zhì)量增加，也有報道顯示少量接受JAK抑制劑治療的患者出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)、血栓栓塞等[30-32]。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的異常包括血紅蛋白水平、紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，肝酶升高，血脂異常，但總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇未見變化，未增加心血管不良事件風(fēng)險[33]。此外，由于JAK抑制劑在抑制免疫的同時削弱了干擾素及自然殺傷細(xì)胞的腫瘤監(jiān)測功能，從長遠(yuǎn)來看，使用JAK抑制劑也可能增加腫瘤患病風(fēng)險[34]。JAK抑制劑局部用藥較安全且耐受性良好，不良反應(yīng)輕微，有報道出現(xiàn)紅斑、色素沉著等不良反應(yīng)，但無明確系統(tǒng)毒性[35]。

5 結(jié)束語

越來越多的證據(jù)表明，JAK/STAT信號通路是許多瘙癢性皮膚疾病的關(guān)鍵通路。小分子藥物JAK抑制劑可通過作用于炎癥信號或瘙癢的傳導(dǎo)通路實(shí)現(xiàn)抗瘙癢作用。使用JAK抑制劑成為AD、銀屑病、扁平苔蘚、慢性特發(fā)性瘙癢等多種瘙癢性皮膚病的一種有前景的治療選擇，并可能擴(kuò)展到包括蕁麻疹、結(jié)節(jié)性癢疹等疾病的治療，也可能代表了一種對傳統(tǒng)抗炎藥治療無效的瘙癢性疾病的新治療策略。與單克隆抗體相比，JAK抑制劑口服或局部用藥的方式及其較低的生產(chǎn)成本，可能有利于其在皮膚病治療中的應(yīng)用。到目前為止，JAK抑制劑的安全性報告似乎是可以接受的，但其遠(yuǎn)期療效和安全性及其使用劑量的規(guī)范仍需要更多證據(jù)和更大規(guī)模的臨床研究證實(shí)。如果JAK抑制劑被批準(zhǔn)用于治療瘙癢性疾病，將標(biāo)志著無效使用抗組胺藥物時代的結(jié)束。其中，JAK抑制劑的局部運(yùn)用可能避免與全身治療相關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生，可能更有希望在臨床上得到應(yīng)用。