馬文輝 王云玲 罕迦爾別克·庫錕 丁 爽 賈文霄

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830054

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種復(fù)雜的、與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，有較高的發(fā)病率和病死率，其與多巴胺缺乏、運動和非運動癥狀有關(guān)［1-2］，常見于老年群體，疾病進(jìn)展緩慢，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確［3］。MRI 可顯示PD 患者腦部結(jié)構(gòu)，有助于評估腦部病變程度［4］。但常規(guī)MRI 僅能觀察到病程較長患者腦結(jié)構(gòu)的明顯變化，可能忽略某些在前驅(qū)期PD 預(yù)警中發(fā)揮關(guān)鍵作用的指標(biāo)［5-6］。有學(xué)者［7］指出，隨著PD 患者的病情不斷進(jìn)展，基底節(jié)區(qū)核團(tuán)結(jié)構(gòu)和功能都會發(fā)生不同程度的改變，如尾狀核和殼核多巴胺功能的不對稱下降。對于PD 患者腦內(nèi)核團(tuán)的精準(zhǔn)監(jiān)測，常規(guī)序列遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足。目前關(guān)于核團(tuán)僅有部分研究，但關(guān)于PD患者各個核團(tuán)體積方面的討論較少。本研究使用T1-MPRAGE，一種通過180°預(yù)備反轉(zhuǎn)脈沖和小角度激發(fā)梯度回波快速獲取的三維磁共振掃描序列［8］。得到PD患者皮層下灰質(zhì)及各核團(tuán)的高清圖像，與常規(guī)序列對比具有較高的空間和時間分辨率，并可用FreeSurfer軟件（http：//surfer.nmr.mgh.harvard.edu）進(jìn)行精確自動分割，分析PD 患者灰質(zhì)及核團(tuán)體積，旨在探討PD 患者發(fā)病后和正常人的差異及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象PD 組：收集2018—2021 年于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的PD 患者36例，其中男20例，女16例，年齡60～80（63.7±11.4歲）歲，病程（6.2±2.4）a；均為右利手。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）無其他軀體或精神疾??；（3）年齡60～80 歲，（4）性別不限；（5）右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在外傷、感染、卒中或占位性病變，腦實質(zhì)病變；（2）存在MRI檢查絕對禁忌證。對照組為與PD 組性別、年齡匹配的健康志愿者28 例，其中男15 例，女13 例，年齡60～80（65.6±7.4）歲，均為右利手。本研究通過新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 數(shù)據(jù)收集所有參與者在SIEMENS SKYRA 3.0T 掃描儀（SIEMENS，Germany）上進(jìn)行圖像采集，采用12 通道頭線圈。所有患者均接受T1-MPRAGE序列掃描。掃描參數(shù)：TR 2 300 ms，TE 2.32 ms，F(xiàn)A 8，層厚：0.9 mm，無間隙，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，體素0.9 mm×0.9 mm×0.9 mm，掃描時間：5 min 21 s。

1.3 數(shù)據(jù)分析與后處理所有圖像質(zhì)量檢查和處理都在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院磁共振室進(jìn)行，由兩名5 年以上經(jīng)驗的醫(yī)師對圖像及圖像質(zhì)量進(jìn)行判讀，使用第三方軟件分析圖像質(zhì)量。使用MRIcron軟件將T1-MPRAGE 序列掃描獲取的DICOM 圖像轉(zhuǎn)換為NIFTI 格式，在UBUNTU20.04 平臺下，應(yīng)用Freesurfer 軟件對轉(zhuǎn)換得到的NIFTI 格式圖像進(jìn)行自動分割和結(jié)構(gòu)分析，自動提取大腦皮質(zhì)、皮層下灰質(zhì)、核團(tuán)及小腦皮層、白質(zhì)體積等數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件對PD與對照組一般人口統(tǒng)計學(xué)資料（性別、年齡）進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析；對各個核團(tuán)體積結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)進(jìn)行獨立樣本t檢驗；將PD組與對照組差異的區(qū)域與病程進(jìn)行相關(guān)性分析；P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PD組與對照組一般資料對比PD組與對照組年齡、性別及受教育程度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 2組一般資料對比Table 1 Comparison of general data

2.2 PD組與對照組灰白質(zhì)體積對比PD組與對照組小腦白質(zhì)及腦灰質(zhì)體積無明顯差異（P>0.05），見表2。

表2 PD組與對照組小腦白質(zhì)及腦灰質(zhì)體積比較 （±s）Table 2 Comparison of cerebellar white matter and gray matter volume between PD group and control group （±s）

表2 PD組與對照組小腦白質(zhì)及腦灰質(zhì)體積比較 （±s）Table 2 Comparison of cerebellar white matter and gray matter volume between PD group and control group （±s）

體積左側(cè)大腦半球皮質(zhì)灰質(zhì)體積右側(cè)大腦半球皮質(zhì)灰質(zhì)體積皮質(zhì)灰質(zhì)總體積左側(cè)小腦白質(zhì)體積右側(cè)小腦白質(zhì)體積PD組/mm3 219 005±28 447對照組/mm3 209 433±24 639 P值0.390 222 546±28 493 442 225±56 499 14 625±2 947 14 581±2 949 223 508±33 129 424 760±45 981 16 201±2 314 14 925±2 788 0.667 0.320 0.930 0.467

2.3 FreeSurfer 分析皮層下灰質(zhì)結(jié)構(gòu)結(jié)果PD 組與對照組各個皮層下灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的體積差異，右側(cè)尾狀核和右側(cè)伏隔核體積較對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3，圖1。

圖1 A-E：男性，71歲，PD患者；F-J：男性，65歲，PD患者。圖中藍(lán)色為右側(cè)尾狀核、橙色為右側(cè)伏隔核Figure 1 A-E：A 71-year-old male patient with PD;F-J：A 65-year-old male patient with PD.In this image，the right caudate nucleus is in blue and the right accumbens is in orange

表3 PD組與對照組皮層下灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的體積比較Table 3 Volume comparison of subcortical gray matter nucleus between PD group and control group

2.4 PD組右側(cè)尾狀核及右側(cè)伏隔核體積與病程關(guān)系散點圖PD組右側(cè)尾狀核與右側(cè)伏隔核體積改變與病程呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（P<0.05，r值分別為—0.76，—0.54），見圖2、圖3。

圖2 右側(cè)尾狀核體積與病程的關(guān)系Figure 2 The relationship between right caudate nucleus volume and disease duration

圖3 右側(cè)伏隔核體積與病程的關(guān)系Figure 3 The relationship between right nucleus accumbens volume and disease duration

3 討論

PD 是一種以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性缺失的退行性疾病，目前研究的難點是發(fā)現(xiàn)其具有特征性的影像學(xué)生物標(biāo)志物，這對PD的診療指導(dǎo)及預(yù)后的判斷尤為重要［9］。先前的神經(jīng)影像學(xué)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了帕金森病患者的多巴胺能通路和相關(guān)神經(jīng)回路的受損［10］。

VBM是一種基于體素對腦結(jié)構(gòu)進(jìn)行自動分析的測量方法［11］，但其在皮層下灰質(zhì)核團(tuán)結(jié)構(gòu)分析時會容易出現(xiàn)誤差。而FreeSurfer 是當(dāng)前用于MRI 圖像處理和分析的一款新興的自動后處理工具，可對腦內(nèi)各個結(jié)構(gòu)做出精準(zhǔn)分割，并計算得出體積；與傳統(tǒng)手動分割對比，能有效防止在運算時出現(xiàn)偽影而產(chǎn)生偏差，且當(dāng)前很少有運用T1-MPRAGE 序列對帕金森患者腦內(nèi)核團(tuán)體積改變分析的研究。FreeSurfer可定量計算腦灰白質(zhì)的體積大小，評價全腦解剖結(jié)構(gòu)的差異，具備較佳的重復(fù)性價值，但目前有關(guān)PD 患者腦內(nèi)結(jié)構(gòu)的體積研究結(jié)果仍然存在一些爭議。本研究發(fā)現(xiàn)PD組與對照組相比，大腦灰質(zhì)體積及小腦白質(zhì)體積無明顯差異，這與相關(guān)報道結(jié)果一致［12-13］。同時還發(fā)現(xiàn)右側(cè)尾狀核體積較小，且與病程呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。這些發(fā)現(xiàn)提示隨著PD患者病情進(jìn)展，右側(cè)尾狀核的受損程度可能也趨向嚴(yán)重。殼核和尾狀核組成的紋狀體是基底神經(jīng)節(jié)較為重要的組成部分，也是腦內(nèi)關(guān)鍵的灰質(zhì)核團(tuán)之一［14］。帕金森病患者輕度行為障礙與皮質(zhì)紋狀體的連接改變也有一定的關(guān)系［15］。部分PD 患者在出現(xiàn)明顯的臨床癥狀之前，多巴胺神經(jīng)元的缺失就已發(fā)生。平均擴(kuò)散率（MD）反映水分子的整體擴(kuò)散水平和阻力情況，有研究發(fā)現(xiàn)PD患者黑質(zhì)、尾狀核頭升高差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，說明可能由于神經(jīng)元丟失、變性，組織間結(jié)構(gòu)松散，從而導(dǎo)致水分子擴(kuò)散增快［16-17］。本次研究也一再探討PD患者核團(tuán)體積改變可能的意義。PD患者早期即存在廣泛的腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)變化，隨病程進(jìn)展更為顯著［18-22］。已有研究表明，伴多巴胺能缺陷的尾狀核與帕金森病患者的抑郁相關(guān)［23-26］。而尾狀核參與構(gòu)成皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦情緒調(diào)控環(huán)路，維持人體正常的情緒反射［27-30］，本次研究發(fā)現(xiàn)PD 患者的右側(cè)尾狀核體積萎縮，因而尾狀核結(jié)構(gòu)可能發(fā)生異常，會打破整體情緒調(diào)節(jié)系統(tǒng)的平衡，導(dǎo)致調(diào)控失衡，容易使患者產(chǎn)生負(fù)性情緒等相關(guān)問題［31-33］。

同時本研究發(fā)現(xiàn)，PD 患者與正常對照組比較，其體積減少區(qū)域還包括了右側(cè)伏隔核，而伏隔核參與基底節(jié)-丘腦-皮質(zhì)神經(jīng)環(huán)路中紋狀體站的邊緣腦葉部分的組成，其功能與抑郁癥、精神分裂癥等疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)［34-36］，而抑郁癥又是帕金森病常見的非運動癥狀之一。在PD病程中，某些大腦核團(tuán)的改變可能在出現(xiàn)明顯運動癥狀前就已經(jīng)發(fā)生。伏隔核的抑制性輸出神經(jīng)元發(fā)出的軸突所投射到的區(qū)域，在人類的負(fù)性情感及強(qiáng)化中起至關(guān)重要的作用［37-38］，這也說明了部分PD 患者伴發(fā)非運動癥狀的改變與這些腦區(qū)之間存在關(guān)系［39-40］。

PD 患者右側(cè)尾狀核及右側(cè)伏隔核的體積與病程時間關(guān)系密切，隨著病程延長而縮小，這一發(fā)現(xiàn)可能能夠解釋PD 患者后期伴發(fā)非運動癥狀的原因。本次研究探討了基于T1-MPRAGE 圖像和FreeSurfer分析技術(shù)的分割結(jié)果應(yīng)用于PD 患者腦結(jié)構(gòu)變化中的價值，對腦內(nèi)結(jié)構(gòu)改變區(qū)域的精準(zhǔn)定位，可有效評估PD 患者腦深部核團(tuán)微觀變化情況，有助于PD 的診斷及病情嚴(yán)重程度的評估。右側(cè)尾狀核及右側(cè)伏隔核體積的改變未來有可能為臨床進(jìn)一步評估及預(yù)測PD 患者伴發(fā)非運動癥狀提供影像學(xué)參考，推動MRI應(yīng)用于PD診斷效能的提高，為患者的療效監(jiān)測提供客觀依據(jù)。

本研究的局限性及不足之處：（1）本研究尚未將年齡因素可能對腦區(qū)結(jié)構(gòu)改變產(chǎn)生的影響納入討論，有待今后擴(kuò)大樣本量并進(jìn)一步深入研究；（2）未對患者進(jìn)行相關(guān)的心理評估，仍需繼續(xù)探討以分析患者伏隔核體積改變與情緒異常的相關(guān)性。