崔 瑩，黎 波，田 光

1 天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 300380；

2 國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心，天津 300380；

3 天津中醫(yī)藥大學，天津 300380

失語癥作為腦卒中后常見的后遺癥之一，是由于大腦半球及語言中樞損傷導致的一種言語功能障礙［1］，表現(xiàn)為“聽、說、讀、寫”能力低下或喪失，約有21%～38%腦卒中患者伴有不同程度的失語［2］，嚴重影響患者的日常生活。

經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是一種無創(chuàng)且有效的腦刺激技術(shù)，主要通過置于顱骨的2個電極向顱內(nèi)傳遞微弱的電流，從而改變皮質(zhì)的興奮性［3］。其中陽極tDCS增強神經(jīng)元的興奮性，陰極tDCS抑制神經(jīng)元興奮性，tDCS可以通過調(diào)節(jié)受損和非受損半球神經(jīng)元網(wǎng)絡的興奮性來改善腦卒中后失語癥［4］。研究表明，早期進行康復干預可較大程度地改善腦卒中患者功能［5］，由于tDCS具有安全性高、成本低、易操作等優(yōu)點［6］，其已成為腦卒中后康復的常用治療手段之一，但目前尚無循證依據(jù)可以證實tDCS對腦卒中后失語癥患者語言功能的改善作用。本研究采用Meta分析方法評價tDCS治療腦卒中后失語癥的療效，以期為臨床實踐提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）等中文數(shù)據(jù)庫以及PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫中有關(guān)tDCS治療腦卒中后失語癥的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）。檢索策略采用檢索詞和自由詞相結(jié)合的方式。中文檢索詞包括“腦卒中”“中風”“腦梗死”“腦出血”“失語癥”“語言障礙”“經(jīng)顱直流電刺激”“非侵入性腦刺激技術(shù)”；英文檢索詞包括“cerebrovascular accident”“stroke”“apoplexy”“aphasia”“dysphasia”“alogia*”“l(fā)oga*”“anepia”“transcranial direct current stimulation”“transcranial electrical stimulation”“tDCS”。檢索時間為建庫至2021年8月。

1.2 納入標準與排除標準

1.2.1納入標準 ① 研究對象：符合診斷標準的腦卒中后失語癥患者；② 研究類型：RCTs，文種限中文、英文；③ 干預措施：試驗組為tDCS［陽極tDCS（anode tDCS，A-tDCS）和陰極tDCS（cathode tDCS，C-tDCS）］聯(lián)合語言訓練，對照組為語言訓練或tDCS假刺激（sham tDCS，S-tDCS）聯(lián)合語言訓練；④ 主要結(jié)局指標：臨床療效、失語癥狀評分，包括西方失語癥成套測驗（western aphasia battery，WAB）、圖片命名能力、日常生活交流能力（communication abilities of daily living，CADL）等評分。

1.2.2排除標準 ① 文獻數(shù)據(jù)不完整，無法納入分析或無法獲取全文的文獻；② 重復發(fā)表的文獻；③ 分組設計不合理或有明顯錯誤的文獻。

1.3 文獻篩選及資料提取

由2名研究員根據(jù)上述納入、排除標準進行篩選，如有分歧則先由雙方商討解決，若無法達成一致則咨詢第三方以協(xié)助判斷。在Excel 2019建立信息提取表，提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、失語類型（腦梗死部位）、干預措施、隨機分配方法、結(jié)局指標。

1.4 質(zhì)量評價

使用Cochrane風險偏倚評估工具對納入文獻進行質(zhì)量評價，包括以下6個方面：隨機分配、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、是否選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Stata 15軟件對臨床療效進行數(shù)據(jù)分析，將痊愈、顯效、有效、無效分別賦值為4、3、2、1，擬合有序logistic回歸模型，獲得每項研究效應量，并計算合并效應量，以比值比（odds ratio，OR）作為評價效應量，并計算95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。采用RevMan 5.4軟件對連續(xù)型數(shù)據(jù)進行分析，以均數(shù)差（mean difference，MD）作為統(tǒng)計量，并計算點位估計值及95%CI。通過P值和I2值綜合判斷是否存在異質(zhì)性，當P≥0.1，I2≤50%時，則認為各研究間異質(zhì)性較小，選用固定效應模型；當P＜0.1，I2＞50%時，則認為各研究間異質(zhì)性較大，選用隨機效應模型。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻一般情況

共檢索到文獻747篇，均為中、英文文獻，經(jīng)排除重復文獻、閱讀全文和摘要剔除文獻后，最后納入16項RCTs，共843例患者。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻基本特征

見表1。

表1 納入文獻基本特征Table 1 General characteristics of included studies

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價

共納入16項研究。其中7項研究［7，9-10，14-15，17，20］采用隨機數(shù)字表法；2項研究［12-13］采用分層隨機化；1項研究［19］采用區(qū)組隨機化法；3項研究［8，16，18］采用計算機隨機化法；3項研究［11，21-22］采用信封隨機化法。7項研究［12-13，16，18-19，21-22］提及了盲法，其中1項研究［22］為單盲。3項研究［12，16-17］報道了病例脫落情況，共5例。納入文獻偏倚風險評估見圖2。

圖2 納入研究的文獻質(zhì)量評價Figure 2 Literature quality evaluation of included studies

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1臨床療效 5項研究［7-10，20］報道了腦卒中后失語癥患者的療效情況。其中1項研究［20］因干預措施不同，未納入分析，故納入4項研究［7-10］。經(jīng)異質(zhì)性檢驗P＝0.931，I2＝0.0%，異質(zhì)性較小，故采用固定效應模型進行分析。結(jié)果顯示：試驗組臨床療效高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［OR＝3.46，95%CI（2.30，5.21），P＜0.001］。見圖3。

圖3 2組臨床療效比較Figure 3 Comparison of clinical efficacy between two groups

2.4.2WAB評分 共9項研究［9，11，14-17，20-22］報道2組治療前后WAB評分。其中3項研究因評價內(nèi)容［9］、干預措施［11］、數(shù)據(jù)分析方式［22］不同而未被納入，最終納入6項研究［14-17，20-21］進行Meta分析。

2.4.2.1WAB-失語商評分 共6項研究［14-17，20-21］報道了2組治療前后WAB-失語商（WAB-aphasia quotient，WAB-AQ）評分的變化。各研究間存在異質(zhì)性（P＝0.06，I2＝52%），采用逐一剔除文獻法進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)1項研究［16］具有高度敏感性，將其剔除后對剩余RCTs進行異質(zhì)性分析，發(fā)現(xiàn)各研究間異質(zhì)性較小（P＝0.22，I2＝31%），分析其異質(zhì)性來源，可能是1項研究［16］納入的患者病程較長，病情較重，評分較低，故采用固定效應模型進行分析。結(jié)果顯示，試驗組WAB-AQ評分高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義［MD＝14.06，95%CI（11.82，16.29），Z＝12.32，P＜0.000 01］。見圖4。

圖 4 2組WAB-AQ評分比較Figure 4 Comparison WAB-AQ score between two groups

2.4.2.2WAB-自發(fā)語言評分 共3項研究［14-15，20］報道了2組治療前后WAB-自發(fā)語言評分的變化。各研究間異質(zhì)性較?。≒＝0.66，I2＝0%），故采用固定效應模型進行分析。結(jié)果顯示，試驗組WAB-自發(fā)語言評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD＝2.13，95%CI（1.32，2.94），Z＝5.17，P＜0.000 01］。見圖5。

圖 5 2組WAB-自發(fā)語言評分比較Figure 5 Comparison of WAB-spontaneous language score between two groups

2.4.2.3WAB-聽理解評分 共4項研究［14-15，20-21］報道了2組治療前后WAB-聽理解評分的變化。各研究間異質(zhì)性較?。≒＝0.58，I2＝0%），故采用固定效應模型進行分析。結(jié)果顯示，試驗組WAB-聽理解評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD＝0.50，95%CI（0.05，0.95），Z＝2.20，P＝0.03 ］。見圖6。

圖 6 2組WAB-聽理解評分比較Figure 6 Comparison of WAB-listening and comprehension score between two groups

2.4.2.4WAB-復述 共4項研究［14-15，20-21］報道了2組治療前后WAB-復述能力的變化。各研究間異質(zhì)性較?。≒＝0.90，I2＝0%），故采用固定效應模型進行分析。結(jié)果顯示，試驗組WAB-復述評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD＝2.58，95%CI（2.18，2.98），Z＝12.54，P＜0.000 01］。見圖7。

圖 7 2組WAB-復述評分比較Figure 7 Comparison of WAB-retelling score between two groups

2.4.2.5WAB-命名評分 共4項研究［14-15，20-21］報道了2組治療前后WAB-命名能力的變化。各研究間異質(zhì)性較?。≒＝0.85，I2＝0%），故采用固定效應模型進行分析。結(jié)果顯示，試驗組WAB-命名評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD＝2.07，95%CI（1.63，2.50），Z＝9.28，P＜0.000 01］。見圖8。

圖 8 2組WAB-命名評分比較Figure 8 Comparison of WAB-naming score between two groups

2.4.3圖片命名能力 共6項研究［9，12-14，17，19］報道了2組治療前后圖片命名能力的變化。其中4篇研究因評價內(nèi)容不同［12-13，19］、干預措施不同［9］未納入分析；其余2項研究［14，17］異質(zhì)性小（P＝0.76，I2＝0%），故采用固定效應模型進行分析。結(jié)果顯示，試驗組圖片命名測試評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD＝23.17，95%CI（10.11，36.23），Z＝3.48，P＝0.000 5］。見圖9。

圖9 2組圖片命名能力評分比較Figure 9 Comparison of picture naming score between two groups

2.4.4CADL評分 共2項研究［7，9］報道了2組治療前后CADL評分的變化。各研究間存在異質(zhì)性（P＝0.03，I2＝80%），故采用隨機效應模型進行分析。結(jié)果顯示，試驗組CADL評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD＝15.08，95%CI（10.88，19.27），Z＝7.05，P＜0.000 01］。見圖10。

圖10 2組CADL評分比較Figure 10 Comparison of CADL score between two groups

2.4.5非線性腦電圖近似熵 共1項研究［18］報道了A-tDCS刺激不同部位時腦卒中后失語癥患者腦電圖的改變情況。腦電圖近似熵結(jié)果顯示，A-tDCS刺激M1區(qū)、Broca區(qū)均能激活受刺激部位，A-tDCSM1組還表現(xiàn)出背側(cè)前額葉皮層和左半球Broca區(qū)域的高激活，且A-tDCS-M1組的語言表現(xiàn)變化改善明顯優(yōu)于A-tDCS-Broca組和S-tDCS組（P＜0.05）。

2.5 不良反應情況

8項研究［11-12，16-17，19-22］報道了不良反應情況。其中4項研究［12，19，21-22］患者未發(fā)生嚴重不良反應，1項研究［16］報道2組不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，3項研究［11，17，20］報道試驗組發(fā)生刺痛感13例、麻木感8例、頭痛3例、皮膚潮紅1例，未經(jīng)特殊處理可自行緩解。

3 討 論

腦卒中后失語癥與腦卒中患者優(yōu)勢半球額顳葉語言區(qū)受損，表達、聽力、閱讀及書寫等言語功能障礙有關(guān)。腦卒中患者大腦易化系統(tǒng)失衡，半球間平衡被打破，以右利手患者為例，左側(cè)損傷半球語言區(qū)興奮性減弱，左半球?qū)τ野肭蛘Z言鏡像區(qū)抑制性減弱，右半球興奮性增加，反過來又抑制左半球語言功能的恢復［23］。針對以上發(fā)病機制，tDCS通過改變損傷區(qū)域的電生理狀態(tài)能顯著改善腦梗死后失語癥患者的語言功能。

本研究結(jié)果顯示，試驗組臨床療效、CADL評分和圖片命名、自發(fā)語言、聽理解、復述、命名評分均明顯高于對照組。這提示tDCS可明顯改善腦卒中后失語癥患者日常生活交流能力、圖片命名能力以及自發(fā)語言、聽理解、復述、命名等語言方面能力，臨床療效較高。這與徐丹等［24］系統(tǒng)評價研究結(jié)果顯示：陽極tDCS對腦梗死后失語癥患者的語言恢復具有顯著療效的結(jié)果一致。這可能與以下原因有關(guān)：① tDCS通過微弱電流作用于大腦皮質(zhì)可調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性，陽極刺激神經(jīng)細胞的胞體或樹突，使靜息電位閾值降低，神經(jīng)元放電增加，發(fā)生去極化，損傷區(qū)域神經(jīng)元興奮性增加，促進損傷周邊區(qū)域神經(jīng)再募集，廣泛激活優(yōu)勢側(cè)額顳葉語言功能區(qū)［25］，從而改善腦卒中患者失語癥狀，促進語言恢復。② tDCS與神經(jīng)可塑性有關(guān)，tDCS可促進腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的分泌，BDNF可促進新的突觸的生長，促進失聯(lián)神經(jīng)元之間關(guān)系的重建或替代，促進失語癥恢復［26］。③ tDCS還可誘導各種皮質(zhì)和皮質(zhì)下網(wǎng)絡的功能連接。tDCS刺激初級運動皮質(zhì)M1區(qū)，可使雙側(cè)額顳葉和頂葉皮質(zhì)、小腦和皮質(zhì)下區(qū)域的功能連接性增強［27］，增強語言網(wǎng)絡相關(guān)的功能連接，促進失語癥恢復。

tDCS作為一種無創(chuàng)、微電流新型治療技術(shù)，其安全性是臨床應用的重要因素之一。本研究結(jié)果顯示，應用tDCS治療腦卒中后失語癥患者均未發(fā)生嚴重不良反應，證實tDCS安全性良好。這與NITSCHE等［28］研究發(fā)現(xiàn)1～2 mA微弱電流tDCS安全性較高的結(jié)果一致。tDCS可實時檢測阻抗，當超過設定閾值時自動斷電，可避免電流過大造成傷害，以保證其安全性。但本研究仍存在一定的局限性，如納入文獻數(shù)量較少，部分研究質(zhì)量不高；多數(shù)研究未提及分配隱藏及盲法；納入研究刺激參數(shù)及刺激部位不完全相同。

4 結(jié) 論

tDCS能有效促進卒中后失語癥患者日常生活交流能力、圖片命名能力及自發(fā)語言、聽理解、復述、命名等言語方面能力的恢復，臨床療效較高，且安全性良好。下一步研究我們?nèi)孕枰_展高質(zhì)量、大樣本的臨床隨機對照研究，探討不同腦卒中病變/損傷部位和失語類型的刺激參數(shù)、刺激部位，提高臨床研究質(zhì)量，為tDCS臨床應用提供更為可靠的證據(jù)。