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        AIH-PBC重疊綜合征患者的免疫學、炎癥因子特征及其與肝功能的相關性

        2022-12-21 06:34:40孔祥云朱玉俠韓者藝朱疆依
        海南醫(yī)學 2022年23期
        關鍵詞:免疫學受檢者肝功能

        孔祥云,朱玉俠,韓者藝,朱疆依

        1.西安市第一醫(yī)院消化內(nèi)科,陜西 西安 710002;2.空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,陜西 西安 710032

        自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitisprimary,AIH)-原發(fā)性膽汁性膽管炎(biliary cirrhosis,PBC)重疊綜合征(overlap syndrome,OS)屬于自身免疫性肝病的常見類型,是指患者同時或者在疾病不同階段發(fā)生AIH、PBC兩種疾病[1]。AIH和PBC OS患者臨床癥狀表現(xiàn)不典型,病情進展快,救治不及時可明顯增加肝硬化等的發(fā)生風險[2]。研究發(fā)現(xiàn),AIH-PBC OS的發(fā)生發(fā)展與機體免疫功能紊亂、炎癥反應密切相關[3]。但是目前對于AIH-PBC OS的研究多集中在臨床表現(xiàn)、病理特征、自身抗體等方面。本研究旨在探討AIH-PBC OS患者的免疫學指標、炎癥因子特征及其與肝功能的相關性,以期為疾病治療方案優(yōu)化提供依據(jù)。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料選取2019年1月至2021年12月西安市第一醫(yī)院收治的186例AIH-PBC OS患者作為OS組。診斷標準[4]:符合以下(1)(2)(3)和(4)(5)(6)中至少各2項:(1)抗平滑肌抗體(SMA)陽性,或免疫球蛋白(Ig)G高于2倍參考值;(2)丙氨酸氨基轉移酶(ALT)高于5倍參考值;(3)界面性肝炎為中重度;(4)特征性破壞性膽管炎;(5)抗線粒體抗體(AMA)陽性;(6)堿性磷酸酶(ALP)高于2倍參考值或γ-谷氨酰轉移酶(GGT)超過5倍參考值。納入標準:(1)符合上述診斷標準,且為首次確診;(2)臨床資料齊全。排除標準:(1)合并病毒性肝炎、吉爾伯特綜合征等其他肝臟疾病;(2)肝毒性藥物服用史;(3)酗酒史;(4)近期激素等藥物治療史;(5)伴其他惡性疾病、血液系統(tǒng)疾病和其他器質(zhì)性疾??;(6)感染性疾病。納入同期在我院體檢的90例健康者作為對照組,對照組受檢者經(jīng)肝腎功能、血常規(guī)、影像學等檢查結果均正常。OS組中男性19例,女性167例;年齡34~72歲,平均(52.84±11.29)歲。對照組中男性11例,女性79例;年齡36~73歲,平均(53.12±11.42)歲。兩組受檢者的性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準,兩組受檢者均簽署知情同意書。

        1.2 觀察指標與測定方法采集兩組受檢者的清晨空腹靜脈血5 mL,肝功能指標采用日本奧林巴斯AU5800全自動生化分析儀測定,包括天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、ALT、ALP。免疫學指標采用美國Beckman貝克曼DxFLEX流式細胞儀測定,包括CD4+T細胞,以及CD4+T細胞中調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)、輔助性T細胞17(Th17)、自然殺傷細胞(NK細胞)水平,計算Th17/Treg。使用酶聯(lián)免疫吸附法測定炎癥因子水平,包括腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素-γ(IFN-γ)、白介素(IL)-17、轉化生長因子-β(TGF-β)、IL-6、IL-4水平,試劑盒均購買自武漢艾美捷科技有限公司,并計算IL-17/TGF-β、IFN-γ/IL-4。

        1.3 統(tǒng)計學方法應用SPSS23.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,組間比較采用t檢驗,計數(shù)資料比較采用χ2檢驗,采用Pearson相關性分析法分析患者的免疫學指標、炎癥因子及其與肝功能的相關性,|r|<0.3提示兩者不存在相關性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

        2 結果

        2.1 兩組受檢者的肝功能指標比較OS組患者的ALT、AST、ALP水平明顯高于對照組,差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表1。

        表1 兩組受檢者的肝功能指標比較(±s,U/L)

        表1 兩組受檢者的肝功能指標比較(±s,U/L)

        組別對照組OS組t值P值例數(shù)90 186 ALT 26.46±8.23 175.39±49.24 69.482 0.001 AST 20.35±5.76 189.58±34.09 128.473 0.001 ALP 75.40±9.12 246.73±30.28 96.421 0.001

        2.2 兩組受檢者的免疫學指標比較OS組患者的CD4+T細胞、Treg、NK細胞水平明顯低于對照組,Th17、Th17/Treg水平明顯高于對照組,差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。

        表2 兩組受檢者的免疫學指標比較(±s)

        表2 兩組受檢者的免疫學指標比較(±s)

        組別對照組OS組t值P值例數(shù)90 186 CD4+T細胞(%)43.29±3.19 32.45±3.59 21.382 0.001 Treg(%)5.84±1.21 1.42±1.20 7.684 0.001 Th17(%)0.56±0.19 1.17±0.26 9.491 0.001 NK細胞(%)24.56±4.74 19.84±3.77 13.283 0.001 Th17/Treg 0.10±0.03 0.82±0.31 21.392 0.001

        2.3 兩組受檢者的炎癥因子水平比較OS組患者的TNF-α、IFN-γ、IL-17、IL-6、IL-4、IL-17/TGF-β水平明顯高于對照組,TGF-β水平明顯低于對照組,差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。而兩組受檢者的IFN-γ/IL-4水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表3。

        表3 兩組受檢者的炎癥因子水平比較(±s)

        表3 兩組受檢者的炎癥因子水平比較(±s)

        組別對照組OS組t值P值例數(shù)90 186 TNF-α(pg/mL)795.37±92.31 876.51±143.29 31.382 0.001 IFN-γ(pg/mL)9.77±3.58 13.89±6.65 7.391 0.001 IL-17(pg/mL)11.16±3.25 20.87±4.83 9.832 0.001 TGF-β(pg/mL)18.45±3.96 10.42±3.84 7.695 0.001 IL-6(pg/mL)135.38±31.32 153.46±40.21 32.481 0.001 IL-4(pg/mL)23.47±1.59 30.04±2.35 8.683 0.001 IL-17/TGF-β 0.60±0.21 2.00±0.78 9.044 0.001 IFN-γ/IL-4 0.42±0.18 0.46±0.22 1.349 0.178

        2.4 AIH-PBC OS患者的免疫學指標和炎癥因子與肝功能的相關性AIH-PBC OS患者的肝功能指標與Treg、TGF-β呈負相關(P<0.05),與Th17、Th17/Treg、TNF-α、IL-17、IL-6、IL-17/TGF-β呈正相關(P<0.05)。而CD4+T細胞、NK細胞、IFN-γ、IL-4、IFN-γ/IL-4與AIH-PBC OS患者的肝功能指標無相關性,見表4。

        表4 AIH-PBC OS患者的免疫學指標和炎癥因子與肝功能的相關性

        3 討論

        調(diào)查顯示,約10%的AIH、PBC患者最終確診為AIH-PBC OS[5]。AIH-PBC OS病因復雜,主要表現(xiàn)為黃疸、乏力、發(fā)熱等癥狀,也有部分患者無明顯臨床癥狀,因在體檢中發(fā)現(xiàn)肝功能指標異常后確診。目前認為,AIH-PBC OS患者往往表現(xiàn)為膽管、肝細胞、匯管區(qū)等的炎癥細胞浸潤,以及機體免疫功能的過度激活[6]。通過明確AIH-PBC OS患者的免疫學和炎癥因子特征及其與肝功能的相關性,可為臨床中AIH-PBC OS患者的治療提供相關依據(jù)。

        ALT、AST、ALP均為常用的肝功能指標。本研究發(fā)現(xiàn),OS組患者的ALT、AST、ALP明顯高于對照組,提示AIH-PBC OS患者存在一定的肝功能損傷。目前認為,對于自身免疫性肝病患者,AIH患者主要表現(xiàn)為ALT、AST明顯增加,PBC患者主要表現(xiàn)為ALP的明顯增加,而OS組患者ALT、AST、ALP均明顯增加,提示OS組患者同時具有肝細胞損傷和膽管炎癥,可能使肝功能損傷更為嚴重[7]。有研究認為,與單純AIH、PBC相比,AIH-PBC OS患者病理分級往往更為嚴重,且肝纖維化進展進一步加快[8]。

        CD4+T淋巴細胞和NK細胞可通過影響B(tài)細胞增殖和T細胞活性,參與自身免疫調(diào)控[9]。Treg可通過抑制機體免疫的過度激活,維持機體免疫功能平衡,減輕對組織的損傷[10-11];Treg還可通過對樹突狀細胞的作用,影響NK細胞活性[12]。Th17細胞與多種自身免疫性疾病的發(fā)展明顯相關,并可參與肝臟纖維化和炎癥反應進展[13]。此外,本研究發(fā)現(xiàn),OS組患者CD4+T細胞、Treg明顯低于對照組,Th17、Th17/Treg水平明顯高于對照組,這可能是由于OS組患者可由于感染等的影響導致機體免疫功能缺陷,促使免疫細胞對靶組織的攻擊,使T淋巴細胞分化減少,CD4+T細胞水平下降,Treg活性受到限制,免疫耐受缺失,進而使免疫平衡向Th17方向移動[14-15]。

        炎癥因子水平的增加可使肝臟細胞能量代謝障礙,加劇肝功能損傷,其中TNF-α可促使Th17細胞的分化,并與肝纖維化明顯相關[16]。Th1細胞主要表達IFN-γ等細胞因子,可通過促使T細胞和NK細胞活化,參與至肝臟炎性損傷中。IL-17受Th17細胞調(diào)控,具有較強的致炎效果,研究發(fā)現(xiàn),在系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種自身免疫性疾病中,IL-17水平均明顯增加[17]。IL-6可增強中性粒細胞酶活性,導致肝臟上皮細胞和小葉結構受損,致使機體肝功能損傷進一步加重[18]。TGF-β由Treg分泌,研究發(fā)現(xiàn),AIH-PBC OS患者可由于Treg功能異常,使TGF-β分泌減少[19]。Th2細胞主要通過分泌IL-4等細胞因子,參與至體液免疫調(diào)控中。本研究發(fā)現(xiàn),OS組患者TNF-α、IFN-γ、IL-17、IL-6、IL-4、IL-17/TGF-β水平均高于對照組,TGF-β水平低于對照組,兩組患者的IFN-γ/IL-4水平比較差異無統(tǒng)計學意義。提示Th17/Treg失衡可能在AIH-PBC OS的進展中發(fā)揮更為重要的作用。

        此外,本研究發(fā)現(xiàn),Treg、Th17、Th17/Treg、TNF-α、IL-17、TGF-β、IL-6、IL-17/TGF-β均與AIH-PBC OS患者的肝功能指標明顯相關。這可能是由于AIH-PBC OS患者機體中巨噬細胞等的活化可促使TNF-α、TGF-β、IL-6的分泌,增強肝星狀細胞活性,使α-平滑肌肌動蛋白水平以及炎癥基因表達異常增加,進而導致肝臟炎癥損傷、肝臟纖維化進一步發(fā)展。Th17可在IL-6的誘導下促使IL-17的合成和分泌,而IL-17為促使自身免疫性肝病發(fā)生的重要活性因子,可導致白細胞、NK細胞等在肝臟損傷部位的聚集,加劇肝細胞免疫損傷[20]。本研究中Th17/Treg與患者肝功能損傷的相關性最高,進一步提示Th17/Treg平衡與AIH-PBC OS患者病情進展的相關性。

        綜上所述,AIH-PBC OS患者伴有明顯的免疫功能和炎癥因子水平紊亂,Th17/Treg失衡可能參與了AIH-PBC OS患者的病情進展,但是具體機制仍需深入分析。

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