藍保華，李仕威，張媛媛

(重慶市九龍坡區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，重慶 400000)

肝癌是全世界最高發(fā)的惡性腫瘤之一，也是全球第二大癌癥死因[1]。我國是全世界肝癌發(fā)病率最高的地區(qū)之一，在2020年，我國肝癌新發(fā)人數(shù)占全球的45.3%，死亡人數(shù)占全球的47.1%[2]。早期肝癌患者通過手術(shù)切除、射頻消融等治療，中位生存期可達5年以上。研究表明，可行手術(shù)切除治療的早期肝癌患者，5年生存率可達到50%～70%，且手術(shù)死亡率小于5%[3]。但肝癌起病隱匿且惡性程度高，絕大多數(shù)患者在被診斷為患者肝癌時已處于中晚期，因而能獲得手術(shù)切除機會的患者僅有20%～30%[4]。因此，如何為這部分患者爭取更多的手術(shù)治療機會，是臨床上需要面對的重大問題。

轉(zhuǎn)化治療是通過治療改善肝功能、減少腫瘤負荷、增大剩余肝體積，從而將不可切除肝癌轉(zhuǎn)為可切除肝癌，為肝癌的序貫性手術(shù)提供更多機會以延長患者的生存期[5]。本文擬對1例局部晚期(ⅢB期)肝癌患者的成功轉(zhuǎn)化治療進行報道，并復(fù)習(xí)了局部晚期肝癌伴門靜脈癌栓轉(zhuǎn)化治療方面文獻，旨在為臨床晚期肝癌的轉(zhuǎn)化治療提供診療經(jīng)驗。

1 臨床資料

患者，男，70歲，因“反復(fù)右上腹痛1年，加重1周”于2020年6月入本院。既往史：慢性乙型病毒性肝炎病史20余年。查體未見明顯陽性體征。肝功能檢查示：谷氨酰轉(zhuǎn)移酶220 U/L，堿性磷酸201 U/L，總膽紅素20.97 μmol/L，直接膽紅素12.67 μmol/L、間接膽紅素8.3 μmol/L、甲胎蛋白(AFP)>20 000 ng/mL。2020年6月23日，腹部增強CT示：肝多發(fā)占位(腫塊最大者約11 cm×10 cm×10 cm)，考慮原發(fā)腫瘤伴肝內(nèi)轉(zhuǎn)移；門靜脈右側(cè)支可見癌栓(圖1A)。上腹部增強磁共振成像(MRI)示：肝右葉見團片狀異常信號影，切面大小約12.8 cm×11.2 cm×9.5 cm，增強后呈快進快出，考慮肝癌可能性大；門靜脈右側(cè)支可見癌栓(圖1B)。結(jié)合患者病史及輔助檢查，入院診斷考慮：原發(fā)性肝癌T3bN0M0(ⅢB期，Child-Pugh B級)；肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移；門靜脈右支癌栓；癌性疼痛。

患者于2020年7月1-22日行經(jīng)肝動脈穿刺化療栓塞術(shù)(TACE)+新輔助靶向聯(lián)合免疫治療2次(靶向聯(lián)合免疫治療方案：信迪利單抗200 mg，每3周1次，樂伐替尼8 mg，每天1次)。2020年8月15日，腹部增強CT復(fù)查示：肝臟腫瘤較前縮小(大小約4.5 cm×4.9 cm×5.8cm)；門脈癌栓消失(圖2A)。血清AFP水平降為1 941 ng/mL。病情評估：部分緩解。2020年8月11日至2021年1月15日繼續(xù)行靶向聯(lián)合免疫治療7個周期，方案同前。2021年1月22日，腹部增強CT和MRI示：肝內(nèi)病灶局限于六段，門脈癌栓消失(圖2B～C)。治療期間，患者血清AFP水平進行性下降(圖3)。病情評估：疾病穩(wěn)定。經(jīng)多學(xué)科會診討論后，考慮患者轉(zhuǎn)化治療成功，達到降期目的，可行手術(shù)治療。遂于2021年1月28行六段肝癌切除術(shù)，手術(shù)順利。術(shù)后病理結(jié)果提示：肝臟局部纖維組織增生伴散在慢性炎癥細胞浸潤，脈管內(nèi)見梗死物，肝臟切緣未見明確腫瘤性病變(圖4)。病情療效：病理完全緩解(pCR)。術(shù)后于2021年3月至2022年7月予以輔助性免疫治療聯(lián)合靶向治療，維持20周期，方案同前。治療期間，患者耐受性良好，未見明顯不良反應(yīng)。定期復(fù)查AFP，未見異常。于2022年9月進行CT影像學(xué)評估，未見復(fù)發(fā)征象(圖5)。

A.腹部增強CT可見肝占位性病變(紅箭頭)，考慮原發(fā)性肝癌伴肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，門靜脈右側(cè)支可見癌栓(黃箭頭)；B.腹部MRI增強及彌散加權(quán)可見肝右葉見團片狀異常信號影，增強后呈快進快出(紅箭頭)；門靜脈右側(cè)支可見癌栓(黃箭頭)。

A.腹部增強CT示：肝臟腫瘤較前縮小(紅箭頭)，門脈癌栓消失(黃箭頭)；B.腹部增強CT示：肝內(nèi)病灶局限于六段(紅箭頭)，門脈癌栓消失(黃箭頭)；C.腹部MRI增強彌散加權(quán)可見肝內(nèi)病灶局限于六段(紅箭頭)，門脈癌栓消失(黃箭頭)。

圖3 AFP水平變化

圖4 肝癌切除術(shù)后病理結(jié)果

圖5 術(shù)后腹部增強CT

2 討 論

本例患者治療前分期為ⅢB期(存在右肝巨塊腫瘤伴多發(fā)轉(zhuǎn)移，合并門靜脈癌栓)，經(jīng)過轉(zhuǎn)化治療(TACE聯(lián)合新輔助靶向及免疫治療)，肝內(nèi)腫瘤明顯縮小，門靜脈癌栓消失，從而達到降期，順利切除病灶。術(shù)后病理檢查示pCR，且術(shù)后至2022年7月未見復(fù)發(fā)。

原發(fā)性肝癌通常起病隱匿，部分患者診斷時即為中晚期，已喪失根治性手術(shù)機會。轉(zhuǎn)化治療是中晚期肝癌患者獲得根治性切除和長期生存的途徑之一[5]。轉(zhuǎn)化治療包括局部性治療和系統(tǒng)性治療，其中局部性治療包括TACE、肝動脈灌注化療、經(jīng)肝動脈放療栓塞、局部同步放化療和消融治療等；系統(tǒng)性治療包括全身化療、靶向治療和免疫治療等[6]。經(jīng)轉(zhuǎn)化治療獲得手術(shù)機會的肝癌患者，其術(shù)后5年生存率可達50%～60%，與早期肝癌切除后的生存率相當(dāng)[7]。TACE為不可切除的肝癌患者帶來顯著的生存獲益。既往一項回顧性研究評估了TACE對可切除性肝細胞癌患者的療效，結(jié)果顯示，術(shù)前行TACE可使患者長期生存得到顯著改善，且改變術(shù)后復(fù)發(fā)模式[8]。另一項來自法國的病例研究報道了2例局部晚期肝細胞癌伴門靜脈癌栓患者，術(shù)前使用索拉非尼治療后，腫瘤體積明顯減小，且門脈癌栓和AFP水平得到改善，行根治性手術(shù)切除后隨訪，術(shù)后12、16個月均無復(fù)發(fā)[9]。

程序性死亡受體1(PD-1)單抗的獲批拉開了肝癌免疫治療時代的序幕。免疫聯(lián)合靶向治療方案為不可切除的晚期肝癌的一線治療提供了多種組合選擇，客觀緩解率高達46%[10]。復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院團隊研究了酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合PD-1單抗對晚期不可切除肝細胞癌患者的抗腫瘤作用，結(jié)果顯示，患者經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后可獲得手術(shù)切除機會[11]，提示酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合PD-1單抗是一種可行的轉(zhuǎn)化療法。在2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會亞洲峰會上，中國人民解放軍總醫(yī)院盧實春教授團隊報道了一項前瞻性、非隨機、開放標(biāo)簽的隊列研究，旨在探討PD-1抑制劑聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑在侵犯大血管的肝癌轉(zhuǎn)化治療中的療效和安全性，結(jié)果顯示，1例患者在行轉(zhuǎn)化治療聯(lián)合手術(shù)切除后，病理部分緩解，與本案例患者類似[12]。以上研究表明，在不可切除肝癌患者的轉(zhuǎn)化治療中，TACE聯(lián)合靶向治療及免疫治療是一種可行的治療手段。本案例患者在進行術(shù)前TACE聯(lián)合信迪利單抗和樂伐替尼治療后，肝臟腫瘤負荷顯著降低，門脈癌栓消失，從而為患者的手術(shù)切除治療爭取了機會。術(shù)后病理結(jié)果提示病理完全緩解，表明本例的轉(zhuǎn)化治療效果明顯。對于不可切除的局部晚期肝癌患者，術(shù)前轉(zhuǎn)化治療可增加患者手術(shù)機會，從而盡可能地延長生存時間。

盡管從機制上來看，術(shù)前患者腫瘤體積大、新抗原多、免疫系統(tǒng)功能也相對完整，因此，針對肝細胞癌的新輔助免疫治療能夠觸發(fā)機體釋放更多腫瘤抗原，通過激活更多數(shù)量和亞群的T細胞，充分激活免疫應(yīng)答，使腫瘤體積縮小，同時活化的T細胞通過血管和淋巴管清除循環(huán)中的腫瘤細胞和微轉(zhuǎn)移病灶，引發(fā)更大范圍的抗腫瘤免疫反應(yīng)[13]。從臨床實踐來看，TACE、免疫治療及靶向治療三者的聯(lián)合在肝癌的一線治療上已經(jīng)有了充足的臨床依據(jù)，《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識(2021版)》明確了免疫治療在肝癌轉(zhuǎn)化治療上的地位[14]。免疫治療在新輔助治療上的安全性和有效性也得到了初步的探索，但仍缺乏大樣本量的隨機對照研究證實。本案例通過術(shù)前行TACE+免疫治療+靶向治療成功實現(xiàn)了轉(zhuǎn)化，表明該方案在獲得手術(shù)機會方面的可行性。本案例患者在整個治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，表明該方案安全性較好。通過本案例轉(zhuǎn)化治療成功的報道，希望為臨床中的不可切除肝癌患者的治療方案的決策提供一定參考，從而提高局部晚期肝癌患者的生存期。