據(jù)Grosskopf AK 2022年4月8日[Sci Adv，2022，8（14）：EABN8264-EABN8264.]報(bào)道，美國(guó)斯坦福大學(xué)的研究人員開發(fā)出一種經(jīng)過(guò)基因修飾的增強(qiáng)免疫細(xì)胞——嵌合抗原受體（CAR）T（CAR-T）細(xì)胞——的“攻擊力”的遞送方法。他們將CAR-T細(xì)胞和專門的信號(hào)蛋白添加到有生物組織相容性的水凝膠中，然后將水凝膠注射到腫瘤旁邊。該水凝膠在體內(nèi)提供了一種臨時(shí)的炎性微環(huán)境（inflammatory niche），CAR-T細(xì)胞增殖和激活以準(zhǔn)備對(duì)抗癌細(xì)胞。該水凝膠不斷分泌出激活的CAR-T細(xì)胞，以便時(shí)刻攻擊腫瘤細(xì)胞。

當(dāng)前，前沿癌癥治療方法的CAR-T細(xì)胞遞送對(duì)諸如白血病之類的一系列血液惡性病很有效，令人興奮，但在治療實(shí)體瘤方面卻很少成功。

斯坦福大學(xué)研究人員分析相關(guān)CAR-T細(xì)胞遞送治療研究發(fā)現(xiàn)，CAR-T細(xì)胞領(lǐng)域的很多研究工作都集中在如何制造更好的細(xì)胞本身，但對(duì)如何使細(xì)胞在體內(nèi)更有效卻關(guān)注得很少。因此，他們針對(duì)后者開展研究。

目前，靜脈輸注是CAR-T細(xì)胞的主要給送模式。在這種方法中，CAR-T細(xì)胞進(jìn)入血液并流經(jīng)整個(gè)身體。但是，這種方法對(duì)于治療實(shí)體瘤并不理想，因?yàn)閷?shí)體瘤通常很致密，存在于特定的位置，并且有躲避和抵御免疫細(xì)胞的防御措施。為了強(qiáng)有力地激活CAR-T細(xì)胞以根除腫瘤，這些細(xì)胞必須長(zhǎng)期暴露在高濃度的專門信號(hào)蛋白中。這些稱為細(xì)胞因子的蛋白指示CAR-T細(xì)胞迅速增殖并準(zhǔn)備摧毀腫瘤。然而，如果通過(guò)靜脈滴注進(jìn)行全身性遞送，發(fā)起有效攻擊所需的細(xì)胞因子數(shù)量將對(duì)身體的其他部分產(chǎn)生毒副作用。為此，他們開發(fā)出一種水凝膠，它可以在腫瘤附近暫時(shí)容納細(xì)胞因子和CAR-T細(xì)胞。這些細(xì)胞在注射到體內(nèi)的水凝膠中生長(zhǎng)和增殖，并不斷被釋放出來(lái)，攻擊癌細(xì)胞生長(zhǎng)。

可注射的水凝膠為共同遞送CAR-T細(xì)胞和細(xì)胞因子產(chǎn)生局部炎性微環(huán)境，以改善實(shí)體瘤治療。該水凝膠由水和兩種成分——一種在植物中發(fā)現(xiàn)的十二烷基修飾的羥丙基甲基纖維素（dodecyl-modified hydroxypropyl methylcellulose,HPMC-C12）聚合物和可生物降解的納米顆粒組成，因而也被稱為聚合物-納米顆粒水凝膠（polymer-nanoparticle hydrogel，PNP水凝膠）。當(dāng)混合在一起時(shí)，這兩種成分可緊密結(jié)合在一起，但也很容易被撕扯開。這種水凝膠的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)足以防止微小的細(xì)胞因子流出。同時(shí)這種網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的連接適宜CAR-T細(xì)胞穿過(guò)，并在準(zhǔn)備攻擊癌細(xì)胞時(shí)掙脫下來(lái)。

在確定了提供癌癥治療的最佳水凝膠配方后，研究人員在患有腫瘤的小鼠身上進(jìn)行了測(cè)試。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有注射了含有CART細(xì)胞和細(xì)胞因子的水凝膠的實(shí)驗(yàn)小鼠在12 d后無(wú)瘤生存；而水凝膠中只有CAR-T細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)，一些小鼠的腫瘤消失得更慢或根本沒有消失；通過(guò)靜脈滴注或在生理鹽水中而不是在水凝膠中提供這種治療，對(duì)腫瘤的治療效果更差。此外，水凝膠并沒有在小鼠體內(nèi)誘發(fā)不良的炎癥反應(yīng)，而且它在幾周內(nèi)于小鼠體內(nèi)完全降解。研究人員還嘗試在遠(yuǎn)離腫瘤生長(zhǎng)的小鼠身體另一側(cè)注射含有CAR-T細(xì)胞和細(xì)胞因子的水凝膠。結(jié)果所有小鼠體內(nèi)的腫瘤仍然消失了，盡管它花的時(shí)間是在腫瘤附近注射時(shí)的2倍。