張益 謝紅軍 劉雁勇

（西藏大學醫(yī)學院，西藏 拉薩 850000）

1 褪黑素簡介

褪黑素（Melatonin）（N?乙?；?5 甲氧基色胺）廣泛存在于多種生物體內［1］。在哺乳動物體內，其主要由松果體合成和釋放，在其它組織，如視網(wǎng)膜也有合成。褪黑素作為內源性激素通過激活受體發(fā)揮作用。褪黑素受體為G 蛋白偶聯(lián)受體，根據(jù)親和力不同分為褪黑素受體1（MT1）和褪黑素受體2（MT2）。褪黑素的主要生理功能主要包括（1）調節(jié)生物節(jié)律；（2）調節(jié)神經(jīng)內分泌功能；（3）調節(jié)免疫功能；（4）自由基清除和抗氧化作用；（5）調節(jié)睡眠［2］。由于褪黑素具有較好的安全性，因此被視為多種疾病的潛在治療藥物，褪黑素受體激動劑在多種重大疾病的治療中具有較好的優(yōu)勢。

2 褪黑素與不同疾病的關系

2.1 褪黑素與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

在哺乳動物中，生理睡眠由兩種不同的狀態(tài)組成，即快速眼動（REM）睡眠和非快速眼動（NREM）睡眠，它們以周期性的方式交替出現(xiàn)。快速眼動發(fā)生在短時間內，其特征是肌肉張力下降，并與交感神經(jīng)激活相關，包括心率、呼吸、血壓和體溫升高。非快速眼動眼期較長，與副交感神經(jīng)激活有關，包括低血壓、低心率和體溫下降。在成年人中，大約75%～80%的總睡眠時間處于非快速眼動睡眠期，而余下的20%～25%發(fā)生在快速眼動睡眠中［3］。

睡眠?覺醒周期具有明顯的晝夜節(jié)律。睡眠是一個精心安排的神經(jīng)化學過程，涉及到大腦中的促進睡眠和喚醒中心，對認知、免疫功能和心血管等身體健康至關重要。失眠障礙會導致睡眠質量或持續(xù)時間不足，并伴隨入睡困難，頻繁或長時間醒來，或清晨醒來，無法恢復睡眠。長期失眠往往導致疲勞、體能下降、情緒障礙和認知功能降低，如注意力、注意力和記憶受損［4］。有研究表明雙相情感障礙（BD）患者普遍存在睡眠障礙和晝夜節(jié)律功能障礙。睡眠?覺醒節(jié)律的不規(guī)則性、晝夜時間型、褪黑素分泌的異常、時鐘基因的易損性以及社交時間線索的不規(guī)則性也在BD 患者中被充分證明。以睡眠障礙和晝夜節(jié)律功能障礙為重點的治療，結合藥理學、心理社會學和時間生物學治療被認為是BD 有效的預防策略［5］。生物鐘、睡眠和神經(jīng)退行性變之間的關聯(lián)機制也已被證實。睡眠障礙的存在增加了正常老年人未來認知能力下降的風險和AD 患者的認知能力惡化。睡眠中斷會抑制淋巴系統(tǒng)功能，導致減少致病蛋白的清除如Aβ，從而導致Aβ 沉積進而誘發(fā)阿爾茨海默病的癥狀［6］。

抗失眠是褪黑素最受關注的作用之一。褪黑激素在美國和其他國家被列為一種膳食補充劑，經(jīng)常被用于緩解時差反應的癥狀，并發(fā)揮睡眠促進劑的作用。研究證明，口服褪黑素可以作用于MT1 和MT2 矯正紊亂的晝夜節(jié)律，維持良好的睡眠?覺醒周期。同樣在臨床上，補充褪黑素有利于改善AD 的認知功能障礙。在AD 小鼠模型中，預防性褪黑素給藥顯著降低了AD 小鼠的AD 神經(jīng)病理學及其相關的認知缺陷。臨床研究顯示，褪黑素在2～3 年的期間內穩(wěn)定了AD 患者的認知功能，并改善了輕度認知障礙患者的認知表現(xiàn)［7］。其機制是一方面是因為對睡眠的改善，另一方面則是因為褪黑素本身具有的抗氧化應激能力，通過對線粒體的抗氧化作用發(fā)揮神經(jīng)保護功能。

然而，由于褪黑素顯示出不佳的藥代動力學特征，如高首過代謝和生物半衰期較短（20～30min）限制了其療效［8］。因此，近年來科學家們致力于研究MT1、MT2 的激動劑及拮抗劑用于不同疾病的治療。MT1、MT2 在調節(jié)睡眠中具有特殊的作用，具有激動劑、拮抗劑或部分激動劑特性的選擇性配體可能對睡眠具有治療潛力。目前已經(jīng)上市的MT 非選擇性激動劑雷米替安即具有明顯治療失眠的作用，同時也被用于AD 病人的失眠治療。它不僅有改善AD 患者睡眠質量的潛力，而且可以為AD 患者提供神經(jīng)保護［7］。選擇性的雙重褪黑激素受體激動劑他司美瓊被美國批準用于治療非24 小時睡眠?覺醒障礙。另一種MT1/MT2 激動劑，同時也是5?羥色胺2C（5?HT2C）受體拮抗劑阿伐美拉汀在治療重度抑郁癥、季節(jié)性情感障礙、廣泛性焦慮癥方面效應顯著。

隨著研究的進展，科學家們逐步發(fā)現(xiàn)MT1與MT2具有不同的作用機制。MT1 與晝夜節(jié)律的發(fā)生相關。MT1 在哺乳動物腦內分布廣泛，集中分布于下丘腦視交叉上核（SCN）神經(jīng)元樹突和胞體部分，以及下丘腦穹窿外側（PFH）。MT1 同時在丘腦內也存在顯著表達，主要集中于丘腦室旁核（PVT）和中縫背核，這些區(qū)域被認為主要調控REM。與MT1分布不同，MT2主要分布于控制NREM 的腦區(qū)，如丘腦網(wǎng)狀核。同時分布于調控睡眠穩(wěn)態(tài)的腦區(qū)，如皮層以及視前核腹外側（VLPO）。在下丘腦SCN 上MT2 也存在分布，但相對于MT1，分布較少［9］。因此，MT1 激動劑或部分激動劑可用于快速眼動相關的睡眠障礙，MT2 激動劑或部分激動劑可用于NREM 相關的睡眠和/或焦慮障礙。此外，是MT1 而不是MT2 參與了晝夜節(jié)律的調節(jié)［3］。MT1 位于調節(jié)晝夜節(jié)律、睡眠和情緒的腦區(qū)，它們的激活調節(jié)細胞內信號通路，也是精神活性藥物（包括抗抑郁藥和情緒穩(wěn)定劑）的主要靶區(qū)。MT1受體敲除小鼠表現(xiàn)出焦慮增加，抑郁樣表型，獎賞和成癮傾向增加，快速眼動睡眠減少。這些行為功能障礙與5?羥色胺能和去甲腎上腺素能神經(jīng)傳遞的改變有關［10］。從結構生物學的角度進一步對MT1和MT2的解析，也推進了特異性MT1、MT2 激動劑的選擇。以上研究均有助于進一步發(fā)展MT1和/或MT2 受體作為神經(jīng)精神藥理學藥物開發(fā)的靶點。

2.2 褪黑素與癌癥

預防或延緩癌癥的進展是腫瘤學家面臨的巨大挑戰(zhàn)。而晝夜節(jié)律與癌癥進展密切相關。實驗研究表明，夜間正常升高的褪黑激素水平有助于器官和系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)代謝節(jié)律，晝夜節(jié)律紊亂可能是癌癥發(fā)展和進展的促成因素之一［11］。視交叉上核是晝夜節(jié)律主要的調節(jié)器，外周細胞自主晝夜節(jié)律鐘同樣由視交叉上核控制，存在于身體的每個細胞內，并且至少由12個基因組成，包括激活周期基因（Per1 和Per2）轉錄的Clock、BMal1、Npas2、Cry1 和Cry2。細胞鐘和細胞周期之間存在偶聯(lián)點。受分子生物鐘影響的細胞周期基因包括c?myc，Wee1，cyclin D 和p21。因此，生物鐘的節(jié)律與癌癥是相互關聯(lián)的［12］。激活Per2 導致c?myc 過表達和增加腫瘤發(fā)病率。流行病學研究表明，夜班工人患癌癥的風險可能增加，包括結腸癌、乳腺癌等。這一發(fā)現(xiàn)支持環(huán)境光抑制褪黑素的產(chǎn)生從而導致癌癥的促進的假說。事實上，多個研究顯示褪黑素對結直腸癌具有抗癌作用［13］。褪黑素可通過受體依賴和非受體依賴機制發(fā)揮其抗癌作用。褪黑素可以通過MT1 和MT2 抑制亞油酸攝取參與調節(jié)抗癌作用。褪黑素的非受體依賴性抗癌作用涉及多種機制，包括誘導凋亡、血管生成抑制、免疫逃避和改變癌癥代謝［11］。有證據(jù)表明褪黑激素對某些類型的內質網(wǎng)應激誘導的癌細胞凋亡表現(xiàn)出增敏作用［14］。

2.3 褪黑素與其他疾病

晝夜節(jié)律還會影響機體心血管生理，包括心率和血壓，也對嚴重不良心臟事件的發(fā)生率有所影響。血液中褪黑素節(jié)律在一些心血管功能中起著至關重要的作用，包括血壓的日常變化［15］。由于褪黑素具有抗氧化、抗炎的作用，還被用于多種疾病的治療，科學家證明褪黑素可以保護心臟免受慢性間歇性缺氧、血管緊張素II、異丙腎上腺素、腎上腺素和阿霉素等引起的損傷。此外，它還可以保護膿毒癥誘導的心肌損傷和主動脈收縮引起的肥厚，有效對抗缺血再灌注引起的心臟損傷等［16］。

3 作用于褪黑素及其受體的傳統(tǒng)中藥研究現(xiàn)狀

我國傳統(tǒng)醫(yī)藥在通過褪黑素及其受體為靶點發(fā)揮疾病治療作用中也有了多年的工作積累。主要研究工作集中在兩方面，一方面是通過中藥材中富含的褪黑素，進行外源性補充實現(xiàn)治療目的，另一方面是通過促進體內褪黑素的合成，來獲得療效。

在中藥材的相關分析中，研究者發(fā)現(xiàn)多種中藥材均富含褪黑素，包括常用中藥材黃芩、貫葉金絲桃、蟬蛻、鉤藤、桑葉、黃柏、淫羊藿、大黃、黃連、遠志、山茱萸、龍膽、當歸等近七十多種［17］，結合中藥四性、五味、歸經(jīng)藥性理論，可初步推測性寒、味苦、歸肝經(jīng)類中藥可能含有較高水平的褪黑素。

在對多個復方針對不同疾病的藥效學研究中發(fā)現(xiàn)，不少中藥方劑均可促進內源性褪黑素的合成。開心散一方出自唐代孫思邈所著《備急千金要方》卷第十四小腸腑，是治療中醫(yī)情志病的基本方，方中的四味藥亦是治療情志病的常用藥物，茯苓利水滲濕，健脾，寧心，人參大補元氣，補脾益肺，生津養(yǎng)血，安神益智，遠志安神益智，交通心腎，祛痰，石菖蒲開竅豁痰，醒神益智，化濕開胃。《神農(nóng)本草經(jīng)》一書將方中四藥均列為上品，藥性平和，可久服，合用有益氣安神養(yǎng)心之功?，F(xiàn)代中醫(yī)臨床常用此方或以其為基礎進行加減治療焦慮、健忘、抑郁、言行異常、老年癡呆等。經(jīng)過動物實驗及臨床觀察證明，開心散可提高抑郁大鼠血漿褪黑素濃度，調控抑郁癥患者血清中的褪黑素水平，從而達到抑郁癥的作用［18］。

相比較于國際上的研究，我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥的相關研究主要集中在利用外源性補充和促進內源性合成褪黑素達到治療目的，研究疾病主要以失眠、抑郁為主，少量以性激素分泌的補充治療為目的，研究指標主要為檢測血中褪黑素的含量變化，技術手段單一，在疾病研究的廣度上和深度上存在局限性。在研究中藥方劑作用時，大多數(shù)研究者沒有提前分析復方中各味藥材是否含有較高的褪黑素，很難明確復方治療后體內褪黑素水平的變化是否為促進體內合成所致。另外，觀察中藥材對褪黑素受體的作用研究相對較少，個別研究還停留在單一受體的表達變化，不能明確褪黑素受體是否為主要作用靶點。

4 展望

褪黑素及其受體的作用依然是當前科學家們關注的領域。隨著科學技術手段的不斷提高，對褪黑素及其受體的功能研究也會不斷推進，從簡單的含量測定到結構生物學對受體結構的清晰描繪，再到全新結構受體激動劑的發(fā)現(xiàn)，以褪黑素及其受體為靶點的藥物研究還有更高的探索空間。我國傳統(tǒng)醫(yī)藥在歷史的長河中不斷磨礪，篩選出諸多具有中國特色的方劑，在治療失眠、抑郁、老年癡呆、卒中等難治性疾病中，均有出色的表現(xiàn)，同時在癌癥等重大疾病的治療中也逐步取得了進展。而褪黑素及其受體在上述疾病中均發(fā)揮了舉足輕重的作用，通過探討相關方劑與褪黑素、MT1、MT2 的關系，經(jīng)過系統(tǒng)性研究，明確其作用機制，可為中藥的國際化提供更好的理論支撐。