楊勝利，任偉新

肝細(xì)胞癌（HCC）占原發(fā)性肝癌的90%［1］，肝癌易侵犯門靜脈系統(tǒng)形成門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）。40%～90.2%肝癌患者初診時(shí)發(fā)現(xiàn)門靜脈主干或分支有癌栓形成，自然中位生存期不超過(guò)3 個(gè)月［2-3］。

到目前為止，對(duì)于合并PVTT 的HCC 標(biāo)準(zhǔn)治療，尚無(wú)全球共識(shí)。最新的西方指南（EASL，AASLDA，BCLC）［1，4-5］認(rèn)為PVTT 是晚期肝癌（BCLC C 期）的表現(xiàn)，還沒(méi)有有效的治愈方法，均推薦索拉非尼作為標(biāo)準(zhǔn)治療，中位總生存時(shí)間為6.5～10.7 個(gè)月［6-7］。然而，在亞洲國(guó)家中，此類患者的治療方式卻有很大的差異。在多學(xué)科背景下，肝切除術(shù)已不再是BCLL C 期肝癌患者的絕對(duì)禁忌［8］。近年來(lái)，人們嘗試了許多其他的替代治療方法，包括肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）、肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）、體外放射治療（EBRT）、經(jīng)動(dòng)脈放射性栓塞術(shù)（TARE）、腔內(nèi)射頻消融（RFA）、血管內(nèi)近程放療聯(lián)合支架植入以及多種聯(lián)合治療策略等［9-10］。隨著這些治療方式的出現(xiàn)，該疾病患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量得到了顯著提高，本文就當(dāng)前國(guó)內(nèi)外的最新治療進(jìn)展作一系統(tǒng)綜述。

1 肝移植和外科切除

到目前為止，肝移植在PVTT 中的作用仍存在爭(zhēng)議。伴有PVTT 的HCC 患者行肝移植預(yù)后較差。韓國(guó)的一項(xiàng)研究對(duì)11 例伴有PVTT 的HCC 患者進(jìn)行肝移植后，1、3 和5年的總生存率分別為72.7%、63.6%和63.6%［11］。該研究結(jié)果顯示，如果患者PVTT 不超過(guò)門靜脈主干且甲胎蛋白水平不高，肝移植可以作為一種治療選擇。

在有PVTT 的患者中，手術(shù)切除在技術(shù)上是可行的。西方指南（EASL、AASLDA 和BCLC）不建議對(duì)HCC 合并PVTT 的患者進(jìn)行肝切除術(shù)［1，4-5］。但是，亞太肝細(xì)胞癌臨床實(shí)踐指南中認(rèn)為對(duì)于某些類型的PVTT 患者，肝切除術(shù)應(yīng)該被考慮作為一種潛在的治療方法［8］。日本的研究報(bào)道了6 474 例伴有PVTT的HCC 患者中，2 093 例行肝切除術(shù)和4 381 例行非手術(shù)治療（TACE、HAIC、射頻消融、支持治療等，無(wú)索拉非尼治療），結(jié)果根據(jù)PVTT 的累及范圍進(jìn)行肝切除術(shù)后的中位生存時(shí)間顯示：Vp1（門靜脈遠(yuǎn)端但不累及二級(jí)分支），4.13年；Vp2（門靜脈二級(jí)分支癌栓），2.49年；Vp3（門靜脈一級(jí)分支癌栓），1.58年；Vp4（門靜脈主干），0.91年［12］。對(duì)于肝功能良好，PVTT限于一級(jí)分支或其以下分支的HCC 患者，肝切除術(shù)似乎是更為合理的，可以為患者帶來(lái)更大的生存獲益。對(duì)于累及門脈分叉、門脈主干或腸系膜上靜脈的PVTT 手術(shù)切除仍存在爭(zhēng)議。

一些研究報(bào)道了聯(lián)合術(shù)前或術(shù)后的輔助治療可以改善HCC 合并PVTT 患者的預(yù)后。來(lái)自日本的一個(gè)回顧性隊(duì)列研究顯示對(duì)于HCC 合并PVTT 患者，先行三維適形放療（3D-CRT）聯(lián)合HAIC，降低肝癌分期后再行肝切除術(shù)是安全可行的，且預(yù)后良好。術(shù)后輔助TACE 治療已經(jīng)被證明可以延長(zhǎng)HCC合并PVTT 患者的生存期［13-14］。

2 系統(tǒng)治療

系統(tǒng)治療在晚期HCC 中的進(jìn)展緩慢。目前關(guān)于HCC 的5 種主要靶向藥物分別為索拉非尼、樂(lè)伐替尼、瑞格非尼、卡博替尼和雷莫盧單抗。西方指南均推薦索拉非尼的全身治療作為合并PVTT 的HCC 患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。在索拉非尼治療后疾病進(jìn)展的患者中，瑞格非尼是第一個(gè)被證明能提高生存率的二線藥物。2018年，樂(lè)伐替尼臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，其總生存率不低于索拉非尼，安全性與索拉非尼相似，被批準(zhǔn)用于晚期HCC 的一線治療［15］。

近兩年，通過(guò)CELESTIAL 試驗(yàn)，卡博替尼也已被FDA 和EMA 批準(zhǔn)作為HCC 患者的二線治療藥物。在甲胎蛋白濃度≥400 ng/mL 的患者中，雷莫盧單抗也被用于二線治療。

而在過(guò)去數(shù)年中，多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑被批準(zhǔn)用于不同類型癌癥的治療。肝癌的免疫治療也發(fā)生了巨大的變化。一項(xiàng)開(kāi)放性標(biāo)簽的全球性3 期臨床試驗(yàn)（IMBRAVE150）結(jié)果顯示，阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗在未接受過(guò)系統(tǒng)治療的晚期不可切除肝癌患者的生存期方面優(yōu)于索拉非尼［16］。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的關(guān)于晚期HCC 患者免疫研究的全國(guó)性、多中心、二期臨床試驗(yàn)顯示卡瑞利珠單抗可以作為晚期肝癌患者的潛在二線治療［17］。2020年3月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已正式批準(zhǔn)卡瑞利珠單抗作為中國(guó)首個(gè)國(guó)產(chǎn)肝癌的免疫抑制劑。納武利尤單抗和帕博利珠單抗在早期的試驗(yàn)中取得了令人印象深刻的結(jié)果，尤其是具有極好的耐受性和持久的腫瘤反應(yīng)［18-20］，相關(guān)的3 期試驗(yàn)則備受期待。

總之，在晚期HCC 的系統(tǒng)治療方面，未來(lái)可能會(huì)取得更大的突破。目前，免疫治療傾向于與靶向藥物聯(lián)合治療，未來(lái)相關(guān)臨床試驗(yàn)可能取得新的突破。

3 體外放射治療（RT）

近些年來(lái)隨著RT 技術(shù)的迅速發(fā)展，體外RT 已成為晚期HCC 的一種潛在可行的獨(dú)立或輔助治療方式。

來(lái)自日本的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究分析RT 和索拉非尼治療不可切除HCC 合并PVTT 的兩種不同治療方式的療效，RT 組的生存率優(yōu)于索拉非尼組，認(rèn)為RT 是比索拉非尼更好的一線治療［20］。相關(guān)文獻(xiàn)也報(bào)道，相比單純肝切除術(shù)，術(shù)前或術(shù)后輔助放射治療可明顯提高患者生存時(shí)間和降低肝癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率［21-22］。韓國(guó)報(bào)道了307 例伴有PVTT 的晚期HCC 患者，TACE+RT 組（203 例）和TACE +索拉非尼組（104 例）的總生存期（OS）無(wú)顯著差異，但在亞組分析中，TACE+RT 優(yōu)于TACE+索拉非尼［23］。

4 釔-90 微球TARE

放射性栓塞治療是一種相對(duì)較新的治療方法。現(xiàn)有證據(jù)表明，對(duì)于HCC 合并PVTT 的患者，TARE是一種安全有效的方法［24-25］。一項(xiàng)回顧性研究對(duì)2003年至2017年接受釔-90 放射性栓塞治療的185 例伴有PVTT 的HCC 患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行研究分析，長(zhǎng)期生存結(jié)果按Child-Pugh（CP）肝功能進(jìn)行分層，CP-A 患者的中位OS 為13.3 個(gè)月，CP-B7 和CP≥B8 患者中位OS 為6.9 個(gè)月和3.9 個(gè)月。另一項(xiàng)回顧性研究分析了2005年至2013年在西班牙4 所醫(yī)院接受放射性栓塞或索拉非尼治療的HCC合并PVTT 患者的生存率，放射性栓塞組中位生存期為8.8 個(gè)月和索拉非尼組5.4 個(gè)月。該研究提示與索拉非尼相比，放射性栓塞治療與更長(zhǎng)的生存期相關(guān)［26］。

TARE 作為一種治療HCC 合并PVTT 的潛在治療方法，越來(lái)越受歡迎。TARE 聯(lián)合免疫治療相關(guān)報(bào)道較少，仍需要進(jìn)一步研究。

5 TACE

對(duì)于伴有PVTT 的HCC 患者，TACE 曾被認(rèn)為是相對(duì)禁忌證，沒(méi)有作為指南推薦，因其有導(dǎo)致肝功能衰竭的潛在風(fēng)險(xiǎn)。然而，在現(xiàn)實(shí)中，與索拉非尼相比，TACE 才是巴塞羅那C 期患者最常見(jiàn)的治療方式［27］。

一項(xiàng)回顧性研究對(duì)1 040 例伴PVTT 的HCC患者進(jìn)行了分析，其中675 例接受了TACE 治療，365例接受了保守治療（不包括索拉非尼），根據(jù)PVTT分期對(duì)患者進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示PVTT 類型Ⅰ～Ⅲ型患者中，TACE 患者的OS 明顯優(yōu)于保守治療組的患者（P＜0.05）。而Ⅳ型PVTT 患者行TACE 比保守治療好，但無(wú)論采用TACE 還是保守治療，Ⅳ型PVTT 患者預(yù)后都很差［9，28］。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)報(bào)道了對(duì)于有明顯血管侵犯的HCC 患者，TACE 聯(lián)合外放射治療與索拉非尼治療相比耐受性良好，無(wú)進(jìn)展生存率、客觀緩解率和總生存率均有改善（OS 為55.0 周比43.0 周）［29］。

TACE 被認(rèn)為是某些類型的PVTT 患者的可行的治療選擇，尤其是對(duì)于肝功能良好、非完全阻塞和有側(cè)支循環(huán)的患者。

6 HAIC

HAIC 與全身化療相比，提高了腫瘤區(qū)動(dòng)脈內(nèi)的藥物濃度。最常見(jiàn)的灌注方案是低劑量氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑。

Song 等［30］報(bào)道了HAIC 和索拉非尼在HCC 合并PVTT 患者中的療效，HAIC 組的OS 明顯長(zhǎng)于索拉非尼組（7.1 個(gè)月比5.5 個(gè)月）。一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道了晚期HCC 接受肝動(dòng)脈灌注奧沙利鉑、氟尿嘧啶/亞葉酸（FOLFOX）與索拉非尼的比較。HAIC 組的OS明顯長(zhǎng)于索拉非尼組（14.5 個(gè)月比7.0 個(gè)月）［31］。另一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)研究比較了索拉非尼和HAIC 在伴有PVTT 的HCC 患者中的療效，HAIC 組的中位總生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于索拉非尼組（14.9 個(gè)月比7.2 個(gè)月）。兩組的客觀有效率分別為27.6 和3.4%［32］。HAIC可以給晚期肝癌患者帶來(lái)生存獲益，為晚期肝癌患者提供新的治療選擇，未來(lái)HAIC 聯(lián)合免疫治療或靶向治療將有廣闊的發(fā)展前景。

7 門靜脈血管腔內(nèi)治療

門靜脈腔內(nèi)治療一般指門靜脈血管支架和125I 粒子條的植入，還有門靜脈腔內(nèi)射頻消融治療等。日本的文獻(xiàn)報(bào)道了通過(guò)門脈支架植入以及TACE 治療肝癌伴PVTT，取得了較好的療效［33］。國(guó)內(nèi)用125I粒子條聯(lián)合門靜脈支架植入及TACE 治療門脈主干癌栓，取得了良好的療效［34-36］，但是部分患者門靜脈癌栓較為廣泛，累及到門靜脈二級(jí)分支遠(yuǎn)端的癌栓是無(wú)法行支架植入的，該團(tuán)隊(duì)采取動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合單純125I 粒子條植入的治療手段同樣使得患者獲得生存益處［37-38］。該研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)門脈癌栓的累及范圍嘗試了不同的腔內(nèi)治療方式，均取得了可喜的臨床療效［39］。

門靜脈腔內(nèi)的RFA 治療是一個(gè)新概念，國(guó)內(nèi)僅在少數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展。葛乃建等［3］經(jīng)皮穿刺門靜脈腔內(nèi)RFA 治療15 例門靜脈癌栓患者，術(shù)后4 周復(fù)查CT 顯示部分癌栓明顯變小，有的癌栓甚至消失，技術(shù)上安全可靠。伍路等［40］報(bào)道，對(duì)肝內(nèi)段門靜脈癌栓使用微波消融（MWA）而肝外段門靜脈癌栓使用RFA 更為安全有效。Giorgio 等［41］經(jīng)皮肝穿刺RFA治療35 例肝內(nèi)腫瘤和門靜脈主干癌栓（MPVTT），技術(shù)上安全可行。到目前為止，門脈腔內(nèi)的RFA 治療的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道不是很多，仍需要大樣本量的研究和更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間來(lái)進(jìn)一步證實(shí)其療效。

8 局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療

近年來(lái)，許多醫(yī)療中心采取多種局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療的模式，這些模式是肝癌治療的新的發(fā)展方向。TACE 聯(lián)合索拉非尼治療PVTT 是一種潛在有效的治療方法。對(duì)于累及門靜脈一級(jí)分支或其遠(yuǎn)端細(xì)小分支的PVTT 患者，與單純TACE 治療相比，TACE+索拉非尼的聯(lián)合治療明顯提高了患者的生存時(shí)間。中國(guó)的一項(xiàng)隨機(jī)3 期臨床試驗(yàn)顯示，索拉非尼聯(lián)合奧沙利鉑、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣的HAIC方案相比索拉非尼單獨(dú)治療可提高HCC 合并PVTT 患者的總生存率［42］。而累及門脈主干的癌栓則是重要的生存預(yù)后因素，不管采用哪種治療方法，單純TACE 或TACE +索拉非尼的聯(lián)合治療，療效均較差［43］。

一項(xiàng)單中心回顧性研究比較了125I 粒子條聯(lián)合門靜脈支架植入、TACE 及索拉非尼與單獨(dú)索拉非尼治療HCC 合并PVTT 患者的療效，聯(lián)合治療組的OS 明顯長(zhǎng)于單獨(dú)索拉非尼治療組（12.3 個(gè)月比5.2個(gè)月）［44］。索拉非尼聯(lián)合TACE 及門靜脈支架及125I粒子條植入治療HCC 合并PVTT 是安全有效的。目前，肝癌的局部治療聯(lián)合免疫治療及局部治療+靶向治療+免疫治療的聯(lián)合治療的相關(guān)報(bào)道較少，期待未來(lái)有更大的突破性成果產(chǎn)生。

目前，HCC 合并PVTT 的發(fā)病率很高，且預(yù)后很差。隨著治療方式的進(jìn)展，雖然出現(xiàn)了一些可以有效延長(zhǎng)生命的治療方法，但是PVTT 仍是肝癌治療領(lǐng)域的瓶頸。東西方國(guó)家對(duì)于PVTT 的治療方式有較大差異。由于高復(fù)發(fā)率，肝移植通常不是首選項(xiàng)。對(duì)于肝功能良好且PVTT 不超過(guò)一級(jí)分支的患者，手術(shù)安全有效。不適合手術(shù)的患者，可以采用其他治療方法。體外放射治療已經(jīng)被證明是安全有效的獨(dú)立或輔助治療方法。索拉非尼、樂(lè)伐替尼及TACE 仍然是首選的治療方式。TARE、HAIC 及腔內(nèi)聯(lián)合治療在真實(shí)世界中應(yīng)用廣泛。局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療將是肝癌治療領(lǐng)域的新的方向?？傊?，HCC合并PVTT 的治療是多模式的，需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)提供最佳的治療方案，同時(shí)也需要大量、精心設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)支持。