趙東旭，張 磊，姜小慶，史逸愷，顏志平，倪才方

目前，原發(fā)性肝癌是我國第4 位常見惡性腫瘤和第2 位腫瘤致死原因［1］。由于其隱匿性強(qiáng)，多數(shù)患者確診時已達(dá)中晚期，失去手術(shù)根除治療的機(jī)會。自1983年Yamada 等［2］首次報道經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治療肝癌以來，TACE 已成為全球范圍內(nèi)中期肝癌（BCLC B 期）的標(biāo)準(zhǔn)治療方法［3-9］。我國發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》［10］將TACE 治療范圍定義為ⅠB 期至ⅢB 期患者。TACE 作為一種姑息性治療手段，尚存在一定的局限性，主要包括腫瘤完全壞死率低、術(shù)后復(fù)發(fā)率高，另外由于中晚期肝癌的異質(zhì)性強(qiáng)，遠(yuǎn)期療效仍不理想［11-13］。因此，臨床迫切需要對中晚期肝癌有更好的治療策略，如不斷優(yōu)化的TACE 局部治療方法，靶向治療和免疫治療。近幾年，肝動脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）逐漸受到關(guān)注與重視，有研究得出在適合TACE 治療范圍內(nèi)的中晚期肝癌人群中，HAIC 的療效優(yōu)于TACE 的結(jié)論［14-15］。為此，本文回顧了HAIC 和TACE 治療的歷史，以及其分別在肝癌治療中的作用與地位，我國目前在HAIC 治療中所存在的弊端等；此外，對TACE 治療肝癌所存在的一些爭議以及操作規(guī)范化等問題進(jìn)行了闡述，以期推進(jìn)肝癌局部治療的規(guī)范化，提高肝癌介入治療的效果。

1 HAIC 的歷史與現(xiàn)狀

HAIC 是經(jīng)導(dǎo)管動脈灌注化療（transcatheter artery infusion，TAI）的演變而來，是TAI 在肝臟惡性腫瘤方面的應(yīng)用，即通過經(jīng)皮穿刺置管于靶（肝）動脈進(jìn)行長時間持續(xù)性灌注化療藥物，其相較于全身靜脈化療而言，提高了局部藥物濃度和腫瘤對藥物的攝取率，并將全身毒性降至最低［16-17］。HAIC 的概念最初由日本學(xué)者提出，最先用于治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，隨后在治療其他惡性腫瘤中也取得滿意的效果［17］。早在1961年就有學(xué)者使用股動脈穿刺置管或胃網(wǎng)膜右動脈切開置管灌注化療藥物治療原發(fā)性肝癌［18］。隨后在1974年，有學(xué)者提出通過手術(shù)方式直接將導(dǎo)管插入肝動脈或經(jīng)肱動脈逆行插管至肝動脈，并體外連接便攜式泵進(jìn)行持續(xù)性氟尿嘧啶化療［19］。

從20世紀(jì)90年代開始TACE 在臨床廣泛應(yīng)用，其治療效果令人滿意。TACE 取得肯定療效的原因主要在于其栓塞的作用，藥物的相對作用十分有限。一項對2005年以前原發(fā)性肝癌系統(tǒng)性化療的10 項RCT 回顧性分析顯示，肝癌系統(tǒng)性化療無生存獲益［20］。盡管2005年后又進(jìn)行了多項關(guān)于原發(fā)性肝癌系統(tǒng)性化療的Ⅲ期臨床研究，但結(jié)果大多是失敗的［21-22］。邁入21世紀(jì)后，腫瘤的治療已進(jìn)入分子靶向治療新時代。2007年，SHARP 試驗顯示索拉菲尼療效優(yōu)于單純安慰劑（生存期為10.7 個月比7.9 個月）［23］，由此確立了首個系統(tǒng)治療肝癌的一線靶向藥物。2017年，REFLECT 全球開放性Ⅲ期RCT 證明了侖伐替尼的療效［24］，成為又一個治療晚期肝癌的一線靶向藥物。最近，IMBrave150 試驗證明了阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的靶免治療方案在晚期肝癌的可行性［25］，其中中國亞組分析顯示生存期超過24 個月。其他靶向藥物如瑞格菲尼、卡博替尼和雷莫蘆單抗等也已成為晚期肝癌的二線治療方案。而我國利用傳統(tǒng)藥物組成的FOLFOX 全身化療方案進(jìn)行的EACH 研究結(jié)果顯示，其治療肝癌效果仍不理想，未達(dá)到主要研究終點OS（6.40 個月比4.97 個月，P=0.07）［26］。

HAIC 概念由日本提出后，于1995年在日本醫(yī)院大規(guī)模開展［27-29］。目前主要使用干擾素+5-氟尿嘧啶（IFN+5-FU）、低劑量5-FU+CDDP 和單用順鉑等不同的聯(lián)合化療方案［30］，但仍未尋找出更有效的聯(lián)合策略。隨著小分子靶向藥物進(jìn)入臨床使用后，也開展過SCOOP-2 和SILIUS 等局部灌注聯(lián)合全身使用靶向藥物的前瞻性臨床研究［31-32］，但均未達(dá)到延長患者生存期的理想終點。相反，局部反復(fù)灌注細(xì)胞毒化療藥物導(dǎo)致了嚴(yán)重的全身毒副作用。因此有學(xué)者針對此種聯(lián)合治療中HAIC 所發(fā)揮的作用提出質(zhì)疑［33］。日本的原發(fā)性肝癌調(diào)查結(jié)果顯示，患者主要治療方式的選擇仍為外科手術(shù)切除、局部消融和TACE，HAIC 的使用占比已降至不足5%，且逐年降低，其主要適用于肝功能較差、病灶累及多個肝葉的患者，但術(shù)后完全緩解率不足5%［29，34-35］。

在一項索拉菲尼和HAIC 治療晚期肝癌合并門脈主干癌栓的療效研究中，HAIC 組的TTP 和DCR 均高于索拉菲尼組（6.2 比2.1，76% 比37%，均P＜0.05），但兩組間生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義（10.0 個月比6.4 個月，P=0.139）［36］。Song 等［37］也得出類似結(jié)論，即HAIC 與索拉菲尼治療晚期肝癌合并門脈癌栓的患者具有相似的OS 和TTP。Choi 等［38］的一項前瞻性研究中，共納入58 例合并門脈癌栓的晚期肝癌患者，其中29 例行HAIC 治療，剩余患者行索拉菲尼治療；HAIC 組的OS 和TTP 均高于索拉菲尼組（14.9 個月比7.2 個月，4.4 個月比2.7 個月，均P＜0.05），HAIC 組和索拉菲尼組客觀應(yīng)答率分別為27.6%和3.4%。

2 TACE 治療肝癌的作用

2.1 TACE 治療肝癌的歷史和療效

1983 年，Yamada 等［2］對120 例不可切除的原發(fā)性肝癌患者行TACE 術(shù)，患者1年、2年、3年的生存率分別為44%、29%和15%。至21世紀(jì)初，2 篇以總體生存期為主要研究終點的隨機(jī)對照試驗證明TACE 的療效優(yōu)于最佳支持治療［3-4］。2003年，Llovet等［5］的綜述也證實了TACE 的優(yōu)越性，共納入14 項隨機(jī)對照試驗以評價動脈栓塞術(shù)和他莫昔芬的治療效果，結(jié)果顯示動脈化療栓塞術(shù)療效顯著，明顯提升了患者的生存期，客觀應(yīng)答率為35%，而他莫昔芬并未顯示出抗腫瘤作用。隨后，國際指南確定TACE 作為中期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療措施［6-8］。我國發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年）》［10］中，將TACE作為Ⅱb、Ⅲa 期患者的一線首選方案和Ⅰb、Ⅱa、Ⅲb期患者的推薦方案。

2.2 TACE 與單純經(jīng)動脈栓塞術(shù)（transarterial embolization，TAE）

肝臟血供來源于肝動脈和門靜脈，而肝癌組織的血供主要來源于肝動脈，門靜脈主要參與腫瘤周邊以及包膜處的供血［11］，腫瘤這一特性為動脈內(nèi)治療提供了理論基礎(chǔ)。C-TACE 是在腫瘤供血動脈注入碘油和細(xì)胞毒性藥物的混合液，以明膠海綿顆粒、PVA 或者其他固體顆粒進(jìn)行栓塞，從而達(dá)到腫瘤缺血壞死和細(xì)胞毒性作用［39-40］；TAE 是僅通過阻塞腫瘤供血動脈造成缺血缺氧引起腫瘤壞死而達(dá)到治療目的。有研究表明，TAE 與TACE 具有相同的治療效果，未顯示出化療藥物的額外療效［41-45］。在一項使用相同粒徑的DEB-TACE 和TAE 對原發(fā)性肝癌療效的對比研究中，兩組患者的生存期和腫瘤應(yīng)答率并無差異［46］。另一項比較高低劑量化療藥物治療肝癌的結(jié)果顯示，高劑量的化療藥物并未提升抗癌效果和患者的生存率［47］。

目前，對于是否需要在經(jīng)動脈內(nèi)栓塞治療過程中添加化療藥物尚無定論，有研究表明缺氧是腫瘤對化療耐藥的一大原因［48］，因此對于TACE 聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物的治療模式仍待商榷。

2.3 C-TACE 與D-TACE

除了傳統(tǒng)的以碘油作為栓塞劑和化療藥物的負(fù)載媒介外，近年來，載藥微球（drug-eluting beads）作為一種新型栓塞材料問世，其可緩慢釋放化療藥物，降低進(jìn)入外周體循環(huán)的藥物峰值濃度，在獲得良好臨床效果的同時減少了藥物相關(guān)的不良反應(yīng)［49-51］。D-TACE 的出現(xiàn)能使TACE 手術(shù)操作規(guī)范化，提供了C-TACE 所不具備的操作一致性和重復(fù)性，為肝癌TACE 治療提供了標(biāo)準(zhǔn)化路徑。

盡管載藥微球在藥代動力學(xué)、技術(shù)操作規(guī)范化方面優(yōu)于傳統(tǒng)的碘油，但關(guān)于二者的孰優(yōu)孰劣的問題仍存在爭議。文獻(xiàn)報道，C-TACE 和D-TACE 的腫瘤應(yīng)答率、疾病進(jìn)展時間、總體生存率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義［51-53］。何種人群適用D-TACE 治療也未達(dá)成明確共識，有研究顯示在高危患者（Child-Pugh B級、ECOG=1 分、雙葉病灶和術(shù)后復(fù)發(fā)）中D-TACE組的客觀應(yīng)答率和疾病控制率均顯著高于C-TACE組［51，54］。一些多次C-TACE 治療效果不佳的患者，采用D-TACE 治療則獲得了較好的臨床效果［55-57］。

2.4 TACE 存在的問題

雖然目前TACE 的治療效果已被肯定，但仍存在影響TACE 治療的不確定因素。除中晚期肝癌的強(qiáng)異質(zhì)性外，TACE 的操作也存在著很大的異質(zhì)性，在不同國家、不同專業(yè)、不同中心，術(shù)者的TACE有差異。如：①TACE 類型的不同，有C-TACE、DTACE 等，而其相應(yīng)的適應(yīng)人群尚未達(dá)成共識；對于栓塞過程中是否使用化療藥物以及化療藥物種類的選擇也存在不同看法。②TACE 操作的精細(xì)程度不一、質(zhì)控困難，如插管的準(zhǔn)確性、栓塞材料選擇的合理性、栓塞的精確性、栓塞終點和栓塞度的把握等等，這些因素會影響TACE 的療效。因此，如何規(guī)范化地使用TACE 以及適時行精細(xì)化操作是亟待解決的問題［58-59］。

3 我國HAIC 的應(yīng)用以及存在的問題

2013 年，Qin 等［26］提出將FOLFOX4 化療方案用于晚期肝細(xì)胞癌患者的系統(tǒng)治療，其納入371 例晚期或轉(zhuǎn)移性肝癌且無法進(jìn)行根治性切除或局部治療的患者，結(jié)果FOLFOX4 組的PFS 高于阿霉素組（2.93 個月比1.77 個月，P＜0.01），但并未達(dá)到主要研究終點OS（6.40 個月比4.97 個月，P=0.07）。目前我國HAIC 大多采用FOLFOX 方案且用于晚期肝癌的治療［60-67］。隨著靶向和免疫藥物納入晚期肝癌的治療，出現(xiàn)了許多HAIC 聯(lián)合靶免藥物治療晚期肝癌的研究［60-64，66-69］。但這些聯(lián)合治療是否有效卻得出不同的結(jié)論。Yao 等［70］的meta 分析得出HAIC聯(lián)合索拉菲尼可實現(xiàn)短期療效，而長期并未提升患者生存期，且可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。王書峰［71］也得出相同結(jié)論。也有文獻(xiàn)報道HAIC 聯(lián)合索拉菲尼對于晚期肝癌患者是有效且安全的治療手段［72］。目前，國內(nèi)基于HAIC 的聯(lián)合治療方案大多是以聯(lián)合索拉菲尼為主［60，64，66-69］。所以，仍需要在除索拉菲尼外更大范圍內(nèi)前瞻性隨機(jī)對照試驗中進(jìn)行驗證，尤其是與隨后上市獲批的晚期肝癌的一線治療方案進(jìn)行比較，如侖伐替尼、阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的比較。此外，TACE 聯(lián)合靶免治療也顯現(xiàn)出良好的治療效果［73］。應(yīng)開展HAIC 聯(lián)合靶免藥物的大規(guī)模前瞻性研究，以驗證HAIC 是否是晚期肝癌的最佳選擇。

一項HAIC 對比經(jīng)肝動脈化療栓塞治療不可切除肝癌的Ⅲ期試驗中，共納入315 例患者隨機(jī)分配到HAIC（n=159）組和TACE（n=156）組，與TACE 組相比，接受HAIC 組的患者中位OS、PFS 和客觀應(yīng)答率均顯著高于TACE 組（23.1 個月比16.1 個月，9.6 個月比5.4 個月，48.4% 比32.7%，均P＜0.05），TACE 組嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率高于HAIC 組（30%比19%，P=0.03）［74］。筆者對此文存在以下幾點疑問：①該Ⅲ期臨床試驗為開放性標(biāo)簽，因此在選擇患者入組以及隨后的治療中，難以避免選擇性偏倚。②TACE 組和HAIC 組的治療次數(shù)差異大，HAIC 組療程數(shù)明顯多于TACE 組，TACE 組為2 次，HAIC組治療中位數(shù)4 次；在評判是否進(jìn)行后續(xù)治療以及患者療效時所采用的是RECIST 評價指標(biāo)，而并非肝癌介入中考慮壞死所引用的mRECIST 評價標(biāo)準(zhǔn)；在后續(xù)治療措施的選擇中，兩組也尚未統(tǒng)一。③TACE組患者的客觀應(yīng)答率和生存期明顯降低。Lencioni等［75］的薈萃分析顯示，1980 至2013年TACE 治療中晚期肝癌的平均客觀反應(yīng)率（ORR）為52.5%，患者1年、2年、3年和5年的生存率分別為70.3%、51.8%、40.4%和32.4%，OS 達(dá)19.4 個月，而上述試驗的ORR和OS 僅為32.7%和16.1 個月?？紤]到該中心既往關(guān)于TACE 治療方法的描述與目前常規(guī)TACE 操作不符，或許這是影響TACE 組患者生存期的主要因素［76-78］。另外，該中心于2017年發(fā)表了關(guān)于HAIC治療大肝癌的效果優(yōu)于TACE 的文章［14］，對此筆者持懷疑態(tài)度：如果臨床試驗進(jìn)行二種治療方法的對比，應(yīng)該是在標(biāo)準(zhǔn)操作或者在精細(xì)操作基礎(chǔ)上的，至少研究者是有綜合介入資質(zhì)、長期從事TACE 治療的、經(jīng)驗豐富的介入醫(yī)生，因此，如果該中心TACE 質(zhì)量有問題，那會影響TACE 臨床研究的質(zhì)量，得出的結(jié)論難以令人信服。

另外一個是適應(yīng)證問題。該研究納入人群主要為腫塊直徑≥7 cm 的肝癌患者，且不伴有血管侵犯以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，按照BCLC 肝癌分期標(biāo)準(zhǔn)為早/中期肝癌，在2017年的文章中，其納入患者均為BCLC A/B 期。在此范圍內(nèi)，尚無指南推薦HAIC 作為這部分患者的治療方案，優(yōu)先等級明顯低于TACE。從既往真實世界的薈萃分析結(jié)果來看，標(biāo)準(zhǔn)化碘油TACE對于此類患者療效好、并發(fā)癥發(fā)生率低［75］。即使在最新發(fā)表的2020CSCO 原發(fā)性肝癌診療規(guī)范中推薦其作為腫塊直徑≥7 cm 的治療措施，但其證據(jù)等級為ⅡB 級，也明顯低于推薦治療方案的TACE（ⅠA 或ⅡA 類證據(jù)）［79］，且HAIC 使用是要求患者在拒絕接受靶向治療、無法行外科手術(shù)切除的情況下。因此，對于此類患者HAIC 治療方案并無指南推薦其為首選。另外，根據(jù)EACH 研究納入人群以及最后研究推論，F(xiàn)OLFOX 方案適用于晚期肝癌患者的全身姑息性化療，而將HAIC-FOLFOX 方案用于早中期治療，在尚無完善的循證醫(yī)學(xué)支持下，不符合規(guī)范。

鑒于缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，目前在各類指南中還未推薦HAIC 作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。巴塞羅那肝癌分期中，未將HAIC 列為原發(fā)性肝癌的治療手段［80］。美國肝臟病研究協(xié)會（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）不建議采用全身或者選擇性動脈內(nèi)化療，也不應(yīng)將其作為治療標(biāo)準(zhǔn)［7］。歐洲肝臟病研究協(xié)會（European Association for the Study of the Liver，EASL）指出，F(xiàn)OLFOX 化療方案沒有表現(xiàn)出生存優(yōu)勢［6］。2018 ESMO 肝癌指南中將肝癌化療作為ⅡC 級證據(jù)，因為在隨機(jī)對照實驗中尚無證據(jù)證明化療的臨床益處，因此不推薦將其作為治療標(biāo)準(zhǔn)［8］。亞太肝臟研究協(xié)會（Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL）指出，腫瘤對于單一細(xì)胞毒藥物的客觀應(yīng)答率不足10%，雖然聯(lián)合用藥可提升客觀應(yīng)答率，但往往會增加與治療相關(guān)的毒副作用，因此建議細(xì)胞毒化療只能謹(jǐn)慎用于選定的晚期肝癌患者［81］。

4 展望

綜上，根據(jù)既往大規(guī)模前瞻性研究、真實世界研究結(jié)果以及國際指南的推薦，TACE 目前仍然是中晚期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療措施。但TACE 在操作技術(shù)等方面存在異質(zhì)性，這可能會在今后影響TACE 療效以及TACE 治療地位［59］。因此，作為肝癌介入治療醫(yī)師，應(yīng)盡可能標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化TACE 操作，以最大程度降低TACE 療效的差異。關(guān)于HAIC 和TACE 的研究對比，相關(guān)TACE 部分應(yīng)盡可能由腫瘤介入?？漆t(yī)生主導(dǎo)和參與，以避免由于TACE 操作的不規(guī)范以及介入治療質(zhì)量不同而導(dǎo)致結(jié)果偏倚［82］。其他如采用盲法、多中心、前瞻性研究等應(yīng)盡可能用于今后HAIC 和TACE 的療效對比中以提升結(jié)論的可信度。

由于目前的研究尚存在諸多問題，因此還無法得出HAIC 優(yōu)于TACE 的結(jié)論。從HAIC 的發(fā)展來看，其并不是一種新方法，而是作為老技術(shù)在現(xiàn)階段還存在一定的應(yīng)用范圍，如HAIC 在肝癌圍手術(shù)期的降期處理，以及術(shù)前、術(shù)后的輔助治療和晚期肝癌患者的姑息性治療等［83］。我國發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》［10］中也曾提出FOLFOX4 方案適用于不能手術(shù)或局部治療的晚期或轉(zhuǎn)移性肝癌，多次TACE 治療效果不佳、合并有門脈侵犯等情況可以酌情考慮HAIC 治療。

根據(jù)肝癌藥物治療的歷史和進(jìn)程，不難發(fā)現(xiàn)無論如何改變傳統(tǒng)化療藥物的使用方法，其療效不會優(yōu)于靶向藥物或免疫藥物。HAIC 雖然有效，但還不足以與TACE 相提并論，目前只能用于有限人群。即便是伴門脈癌栓患者，也缺乏足夠的證據(jù)來證實比常用的TACE 聯(lián)合支架及碘-125 粒子效果更好［84-85］?，F(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床實踐結(jié)果表明，TACE 療效肯定，在治療中晚期肝癌的地位依舊，而且隨著TACE 技術(shù)的規(guī)范與改進(jìn)，以及與系統(tǒng)治療的合理運用，將會更大程度使肝癌患者獲益［59］。