左俊榮 李寶福

（天津市津南醫(yī)院內科 天津 300350）

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy, DN）是以腎小球硬化為主要形態(tài)學改變的糖尿病常見并發(fā)癥，是引發(fā)慢性腎臟病的重要病因之一，嚴重時可導致腎衰竭，還可誘發(fā)其他器官或系統(tǒng)病變，危害患者生命安全[1]。尿蛋白與肌酸酐比值（urinary albumin/creatinine ratio, UACR）是DN早期診斷有效指標，其水平與DN嚴重程度有著明顯的關聯性；長期高水平的血糖與糖基化終末產物等會造成腎轉化生長因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β）的表達增加，而后者會引發(fā)腎小球增大、加速腎小球硬化。目前臨床早期多采用藥物治療DN，其中替米沙坦可降低血壓水平，抑制腎小球硬化[2]；利拉魯肽具有抗氧化、抗炎等作用，可促進胰島素的分泌與合成，抑制機體分泌胰高血糖素，起到護腎作用[3-4]。鑒于此，本研究探討替米沙坦與利拉魯肽聯合對DN患者UACR、TGF-β的影響，旨在為臨床治療提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2019年3月至2020年8月我院收治的101例DN患者根據擲硬幣法分為對照組（n＝50）和研究組（n＝51）。研究組：男27例，女24例；年齡40～62歲，平均年齡（55.03±3.19）歲；病程2～8年，平均病程（4.16±1.15）年。對照組：男29例，女21例；年齡39～58歲，平均年齡（55.67±3.23）歲；病程3～7年，平均病程（4.19±1.07）年。兩組一般資料對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經我院倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標準

納入標準：符合DN診斷標準[5]；無認知障礙，精神狀況良好；對研究藥物無過敏。

排除標準：其他原因引發(fā)的腎臟疾?。缓喜⑻悄虿〖毙圆l(fā)癥；合并惡性腫瘤、嚴重感染；飲食、用藥依從性差者。

1.3 方法

所有患者均予以抗凝、降血糖、調脂、降壓等常規(guī)治療，對照組在此基礎上口服替米沙坦片（商品名：美卡素），40 mg/次，1次/d。在對照組基礎上，研究組皮下注射利拉魯肽（商品名：諾和力），第1周劑量為0.6 mg/d，第2周起劑量為1.2 mg/d，1次/d，根據患者病情適當增減藥量。兩組均連續(xù)治療2個月。

1.4 觀察指標

治療前、治療2個月后測定兩組腎功能、炎癥因子水平。

1）腎功能 取24 h尿液，尿微量清蛋白總量采用特種蛋白儀免疫散射比濁法測定，并計算 UACR。清晨空腹取3 mL肘靜脈血，離心取血清后，使用全自動生化分析儀（HF-240型）檢測血尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）、血肌酐（serum creatinine, Scr）。

2）炎癥因子 取兩組空腹8 h后晨起肘靜脈血，以3 500 r/min離心10 min后取血清，使用ELISA法測定腎TGF-β、白介素 -1β（interleukin-1β, IL-1β）、白介素 -6（interleukin-6, IL-6）水平。

3）不良反應發(fā)生情況 記錄兩組惡心嘔吐、嗜睡、頭暈頭痛等發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0進行統(tǒng)計分析，計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以±s表示，采用t檢驗。P＜0.05提示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 腎功能

治療前，兩組的SCr、UACR、BUN水平對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組的SCr、UACR、BUN水平均較治療前下降，且研究組低于對照組（表1，P＜0.05）。

表1 治療前后兩組腎功能對比（±s ）

表1 治療前后兩組腎功能對比（±s ）

注：a) 與同組治療前相比，P＜0.05。

組別 SCr/(μmol·L-1) UACR/(mg·g-1) BUN/(mmol·L-1)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n ＝ 50） 122.15±20.11 90.22±15.24a) 281.26±30.12 165.23±20.31a) 9.26±2.17 7.11±1.26a)研究組（n ＝ 51） 120.97±21.24 81.26±14.32a) 282.64±29.67 135.29±19.87a) 9.42±2.25 5.16±1.20a)t值 0.287 3.046 0.232 7.489 0.364 7.966 P值 0.775 0.003 0.817 ＜0.001 0.717 ＜0.001

2.2 炎癥因子

治療前，兩組TGF-β、IL-6、IL-1β水平對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組TGF-β、IL-6、IL-1β水平均較治療前下降，且研究組低于對照組（表2，P＜0.05）。

表2 治療前后兩組炎癥因子水平對比（±s ）

表2 治療前后兩組炎癥因子水平對比（±s ）

注：a) 與同組治療前相比，P＜0.05。

組別 TGF-β/(μg·L-1) IL-6/(ng·mL-1) IL-1β/(pg·mL-1)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n＝50） 174.26±26.32 150.32±20.14a) 132.02±30.26 106.35±20.68a) 53.25±8.45 38.32±5.24a)研究組（n＝51） 175.30±25.74 138.95±21.22a) 133.25±30.14 90.14±19.83a) 52.84±9.02 34.25±6.02a)t值 0.201 2.761 0.205 4.021 0.236 3.621 P值 0.841 0.007 0.838 ＜0.001 0.814 ＜0.001

2.3 不良反應發(fā)生情況

治療后，兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（表3，P ＞ 0.05）。

表3 兩組不良反應發(fā)生率[n（%）]

3 討論

DN是一種以腎小球功能和結構發(fā)生改變?yōu)椴±硖卣鞯奶悄虿∥⒀懿l(fā)癥，患者腎功能隨糖尿病發(fā)展而進行性降低。DN有著較為復雜的發(fā)病機制，血流動力學異常、炎癥改變、氧化應激損傷及代謝紊亂均參與其發(fā)生。有研究認為，高血糖、高血壓是導致血管病變的主要原因，而炎性反應是病變過程的主要特征，故而控制炎癥反應對于減輕腎損傷有重要價值。TGF-β、IL-1β、IL-6屬常見的炎癥因子，其中TGF-β可致過度積聚細胞外基質，導致腎小球肥大，進而誘發(fā)腎小球硬化；IL-1β屬強力炎性細胞因子，會加快β細胞凋亡，與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展關系密切；IL-6可促進腎小球微血管病變，促進病情進展，因此有效保護腎功能、降低炎癥因子水平是提高治療效果的關鍵所在[6-7]。

本研究中，研究組治療2個月后的TGF-β、IL-6、IL-1β水平低于對照組，提示予以DN患者利拉魯肽與替米沙坦聯合治療可使機體炎癥因子明顯減少。替米沙坦屬血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，結合AT1受體能力強，有確切血壓控制效果；可促進腎小球系膜細胞、血管壁肌細胞合成負電荷硫酸類肝素樣物質，對尿蛋白濾過發(fā)揮阻滯作用，進而恢復電荷屏障，使腎小球濾孔徑縮小，改善濾過膜通透性，從而減少蛋白滲漏；對胰島素敏感性具有改善作用，可調節(jié)患者血糖水平[8-9]。利拉魯肽是與人胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）具有相同序列的GLP-1類似物，可延緩胃排空、穩(wěn)定血糖；可增加腎小球濾過率，減少尿蛋白排泄，起到腎功能保護作用[10]。SCr為肌酸的分解產物，在輕度腎損害和正常時的排出量基本不變，能有效判斷腎小球的濾過功能是否正常；UACR水平相對穩(wěn)定，其對DN進展的敏感性較高，是腎功能早期損害的有效指標。有研究表明，GLP-1對胰腺β細胞起直接作用，且利拉魯肽與GLP-1受體互相作用，進一步提升環(huán)磷酸腺苷含量，進而對胰島素的分泌起到控制作用，從而發(fā)揮降低血糖水平的效果[11]。經皮下注射后，可提高對中性內肽酶、二肽基肽酶Ⅳ的穩(wěn)定性，可發(fā)揮長效控制血糖水平的作用，進而減輕腎損傷；此外，還可提高腎臟抗氧化酶的活性，進而減輕腎臟氧化應激反應，同時可減少炎癥因子釋放和免疫復合物沉積，發(fā)揮多重保護腎功能的作用[12-13]。本研究結果顯示，兩組治療后SCr、UACR、BUN水平均降低，且研究組低于對照組，提示兩種藥物聯合使用可進一步改善DN患者腎功能，其原因在于，兩種藥物聯合使用，可發(fā)揮協同作用，進一步提升降糖作用，進而起到良好的護腎效果。同時兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，表明聯合利拉魯肽不會使得不良反應增加，安全性較好。

綜上所述，替米沙坦聯合利拉魯肽治療可有效減輕DN患者炎癥狀態(tài)、保護腎功能，且用藥安全性較高。