王觀筠 陳佳欣 王濤 徐白萱

1 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心核醫(yī)學科，北京 100853；2 解放軍醫(yī)學院研究生院，北京 100853；3 解放軍總醫(yī)院腫瘤醫(yī)學部，北京 100853

腫瘤是導致中國人群死亡的首要原因[1]。2020 年，全球24%的新發(fā)惡性腫瘤患者和30%的惡性腫瘤死亡患者來自中國[2]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學和腫瘤治療技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的腫瘤患者的生存期得到延長，然而腫瘤患者合并心血管疾病的概率卻在不斷升高[3]。研究結(jié)果顯示，相較于不合并心血管疾病的腫瘤患者，合并心血管疾病的患者的全因死亡風險增高3.78 倍，并且在長期生存的腫瘤患者中，有8.8%的患者死于心血管疾病[4]。這可能影響腫瘤患者的短期及長期臨床獲益[5]。基于此，腫瘤心臟病學作為針對腫瘤患者心血管疾病的診斷、防治及預后問題研究的一個領域，正在逐漸興起并發(fā)展[6]。

近年來，核醫(yī)學在各類疾病診療中發(fā)揮的作用越來越受到人們的關注，核醫(yī)學顯像在腫瘤治療引發(fā)的心臟毒性的早期診斷、監(jiān)測及評估方面占據(jù)重要地位[7]。雖然心臟MRI 以及經(jīng)胸壁心臟超聲（transthoracic echocardiography，TTE）的出現(xiàn)為臨床提供了更多的選擇，但核醫(yī)學顯像仍然在腫瘤治療引發(fā)的心臟毒性的評估和管理中具有一定的臨床價值。

本文將對目前核醫(yī)學顯像在腫瘤心臟病學中的研究進展進行綜述，為腫瘤治療引發(fā)的心臟毒性的評估和管理提供核醫(yī)學層面的指導和總結(jié)。

1 多重門控心血池顯像（multiple-gated acquisition imaging，MUGA）

左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）是診斷腫瘤治療引發(fā)的心臟毒性最常用的心臟影像學指標。由于引發(fā)心臟毒性的化療藥物誘發(fā)左心室功能障礙的時間無法確定，且主要取決于用藥劑量、用藥時間以及損傷機制等因素，因此應在用藥前后及時評估可能因腫瘤治療引發(fā)心臟毒性的患者的LVEF[8]。TTE 作為臨床中最常用于LVEF 評估的影像學手段，可以動態(tài)評估LVEF 的變化，并且具備價格便宜、應用廣泛、無輻射影響和心臟結(jié)構(gòu)的可視化程度高等優(yōu)點[9]。然而，TTE 也存在缺乏可重復性、缺乏可靠的定量方法和圖像質(zhì)量不佳等缺點[10]。心臟MRI 在測定LVEF 方面的準確率高，且具有可重復性[11]；但其價格相對更高，且對體內(nèi)有金屬裝置（如心臟起搏器、心臟除顫器及乳房切除術(shù)后植入的臨時金屬擴張器）和腎功能不全的患者不適用[10,12]。采用核醫(yī)學技術(shù)測定LVEF 早在1987 年就已有研究，Schwartz 等[13]采用放射性核素心血管造影，即MUGA 對接受阿霉素治療患者心臟的微小功能變化情況進行監(jiān)測，以期預防嚴重心肌病的發(fā)生。由于心臟功能的微小變化會對后續(xù)治療產(chǎn)生較大影響，因此評估LVEF時所選擇的方法必須既準確又具有可重復性[12]。相關研究結(jié)果顯示，采用MUGA 測定LVEF 的可重復性及評估心臟毒性發(fā)生概率的準確性均優(yōu)于TTE[14]。雖然MUGA 具備一定的優(yōu)勢，但由于存在輻射影響且圖像在提供心臟結(jié)構(gòu)和功能信息方面較為局限等缺點，使得MUGA 已經(jīng)不在臨床中廣泛應用，不過對于需要精確量化LVEF 的患者而言，MUGA 仍具有一定的應用價值[3]。MUGA 的應用為后續(xù)核醫(yī)學技術(shù)及顯像劑在腫瘤心臟病學中的發(fā)展奠定了一定的基礎。

2 心肌灌注顯像（myocardial perfusion imaging，MPI）

MPI 是評估心肌灌注最常用的方法，特別是在冠狀動脈疾病的血流動力學監(jiān)測、疾病診斷、治療指導以及心血管危險分層等方面[15]。MPI 的基本原理是心肌灌注顯像劑的攝取和分布與靜脈注射顯像劑時的心肌血流量成正比，并與心肌細胞的活性密切相關；當心肌缺血、損傷或壞死時，顯像劑攝取減少甚至缺失[16]。研究結(jié)果顯示，心肌灌注損傷的產(chǎn)生與多種腫瘤治療有關，如白細胞介素2 治療引起的血流動力學應激，曲妥珠單抗、舒尼替尼或貝伐單抗治療引起的血管生成抑制，以及鉑類藥物（如順鉑、卡鉑）和抗代謝物（如5-氟尿嘧啶和卡培他濱）通過內(nèi)皮功能障礙、血管痙攣和一氧化氮耗盡等機制引起的心肌缺血[17]；另外，胸部放療也會刺激活性氧的生成，導致心血管系統(tǒng)炎癥、內(nèi)皮功能障礙和損傷，從而導致心血管損傷的發(fā)生[18]。由于腫瘤和冠狀動脈疾病的產(chǎn)生具有部分相同的危險因素，并且腫瘤相關治療可能引發(fā)如活性氧生成的炎癥過程，這可能誘發(fā)和加劇惡性腫瘤和心血管疾病的發(fā)展[12,19]?；诖耍琍ET MPI 和SPECT MPI 在評估腫瘤治療引發(fā)的心臟毒性中的臨床價值也逐漸受到人們的重視。

SPECT MPI 是評估腫瘤患者治療引發(fā)的心肌損傷的理想方法[12]，主要顯像劑為201TlCl、99Tcm-替曲膦、99Tcm-MIBI[20]。SPECT MPI 可以在放療及手術(shù)后立即進行，也可用于腫瘤患者的術(shù)前檢查[12]。有研究結(jié)果顯示，與放療前SPECT MPI相比，左乳和（或）胸壁放療的患者在接受治療后6 個月的SPECT MPI 結(jié)果中發(fā)現(xiàn)靜息心肌灌注異常的概率更高[21]。在Gayed 等[22]的一項研究中，51 例食管癌患者中26 例接受了胸部放療，其中14 例（14/26，54%）患者出現(xiàn)心肌灌注缺損，較未接受放療的患者（4/25，16%）明顯增多；并且14 例異?；颊咧杏?1 例出現(xiàn)下壁心肌缺血；該研究結(jié)果還顯示，5-氟尿嘧啶誘導的心臟毒性通常與心肌灌注異常無關，但與冠狀血管痙攣存在一定關系。

PET MPI 通常被認為優(yōu)于SPECT MPI，因為它具有更高的衰減校正精確性、更高的空間分辨率、更低的輻射劑量以及更快的顯像時間，能夠進行心肌血流量動態(tài)顯像[20]，量化心肌灌注和冠狀動脈血流儲備[23]。應用較多的PET MPI 顯像劑包括：82RbCl、13NH3和H215O[20]。PET MPI 能夠通過測量心肌灌注儲備來評估心外膜冠狀動脈以外的缺血[24]；如果患者沒有發(fā)現(xiàn)心肌灌注儲備異常，那么心外膜冠狀動脈狹窄可能歸因于冠狀動脈微血管功能障礙[24]。由于腫瘤治療引發(fā)的心臟毒性可能誘發(fā)冠狀動脈微血管功能障礙，因此對可能因腫瘤治療引發(fā)心臟毒性的人群來說，評估冠狀動脈微血管功能障礙是特別重要的[25]。目前，PET MPI 在腫瘤治療引發(fā)的心臟毒性中的研究仍然較少。相關動物實驗結(jié)果顯示，在接受局部心臟照射的犬中，13NH3PET/CT 可以清晰地顯示心肌灌注缺損部位[26]。Zyromska等[27]的研究結(jié)果顯示，在15 例接受局部放療的乳腺癌患者中，H215O PET/CT 可以定量分析患者接受放療后心肌灌注的亞臨床變化。有研究者采用親脂性顯像劑18F-Mitophos 對由阿霉素引發(fā)的急性心臟毒性的患者進行PET MPI，結(jié)果顯示18F-Mitophos PET MPI 在化療誘發(fā)的心臟毒性的診斷中具備一定的價值[28]。還有研究者發(fā)現(xiàn)舒尼替尼治療的腎癌及胃腸道間質(zhì)瘤晚期患者冠狀動脈血流儲備降低[29]，其原因可能是血管生成抑制劑導致微血管流動障礙，引發(fā)細胞損傷和高血壓，進而對患者的心肌血流量產(chǎn)生影響所致[30]。

雖然針對SPECT MPI 和PET MPI 的相關研究結(jié)果具有一定的臨床價值，并且有望用于腫瘤患者的心血管危險分層，但仍存在一些問題需要解決：首先，區(qū)分病理性與正常心肌的心肌血流量閾值仍不明確，可能因放射性顯像劑和軟件的不同而產(chǎn)生差異；其次，仍需要進行更多的臨床試驗來評估MPI 的相關參數(shù)在腫瘤治療引發(fā)的心臟毒性的診斷和預后評估中的價值[9]。但不可否認的是，SPECT MPI和PET MPI 的應用為腫瘤治療引發(fā)的心臟毒性的診斷和管理提供了更多的選擇。

3 心肌代謝顯像

心肌能量的主要來源為游離脂肪酸和葡萄糖，當心肌缺血時，主要依靠葡萄糖的無氧糖酵解提供能量，因此，葡萄糖代謝增加是心肌缺血但存活的重要標志[16]。18F-FDG是最常用的心肌代謝顯像劑，作為一種葡萄糖類似物，18F-FDG 可以通過葡萄糖轉(zhuǎn)運體進入細胞，而組織損傷、炎癥、缺氧或缺血等可以有效刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運體的表達[31-32]，因此，18F-FDG 可能成為腫瘤治療引發(fā)的心臟毒性研究中的一種靈敏的分子探針。有實驗結(jié)果顯示，在舒尼替尼治療48～72 h 及5 d 的小鼠中均發(fā)現(xiàn)了心臟18F-FDG 攝取的增加[33-34]；臨床研究結(jié)果也顯示，腫瘤治療后心臟18F-FDG 攝取的增加可能有助于腫瘤治療引發(fā)的心臟毒性的早期診斷[35-36]。Kim等[37]發(fā)現(xiàn)，在應用蒽環(huán)類或曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者中，右心室壁攝取情況以及治療后右心室壁代謝增加均與腫瘤治療引發(fā)的心臟毒性相關。Bauckneht 等[38]發(fā)現(xiàn)，霍奇金病患者在應用阿霉素治療后，藥物劑量累積引起的心臟損傷會增加左心室葡萄糖消耗，特別是在基線18F-FDG PET/CT顯像時心肌攝取較低的患者中。一項對犬進行的輻射引發(fā)的心臟毒性的研究結(jié)果顯示，18F-FDG 在照射野內(nèi)的積累可能是通過炎癥以外的機制介導的，包括微血管損傷引起的組織缺氧或缺血以及線粒體損傷引起的代謝變化[32]。目前，隨著免疫檢查點抑制劑在臨床中的不斷應用，其引發(fā)的不良反應也成為了研究者關注的焦點，18F-FDG PET 對于免疫檢查點抑制劑引發(fā)的心肌炎具有一定的檢測價值[39]。18F-FDG PET 可能成為檢測腫瘤治療引發(fā)的心臟毒性的有效工具，并且由于其常用于腫瘤患者疾病進展的監(jiān)測，如若可以進一步證實其在腫瘤治療引發(fā)的心臟毒性中的作用，必將對腫瘤患者的預后評估提供更多的支持。

4 其他心血管分子顯像

有研究者發(fā)現(xiàn)，許多能夠靶向心臟毒性早期標志物（如交感神經(jīng)末梢、血管生成、活性氧和細胞凋亡）的顯像劑，可以作為除18F-FDG 外，為腫瘤治療引發(fā)的心臟毒性的診斷及預后評估提供幫助的新型分子顯像劑[9]。111In-抗肌球蛋白抗體可以在心肌細胞壞死時與暴露的心肌肌球蛋白結(jié)合[40]，相關研究結(jié)果顯示，應用阿霉素治療后LVEF降低≥5%的患者，其心肌對111In-抗肌球蛋白抗體有較高的攝取，而未用藥且未出現(xiàn)心肌病的患者的顯像結(jié)果為陰性[40]。123I-間碘芐胍是心肌交感神經(jīng)攝取的一種腎上腺素類似物，因此能夠進行心肌交感神經(jīng)顯像。雖已有研究結(jié)果證實123I-間碘芐胍顯像可以反映應用蒽環(huán)類和曲妥珠單抗治療對乳腺癌患者心臟損傷的影響[41]，且可以成功預測心衰患者不良結(jié)局的風險[42]，但對于123I-間碘芐胍顯像的診斷效能仍存在爭議[43]。99Tcm-膜聯(lián)蛋白V 是一種與細胞凋亡相關的分子，動物實驗結(jié)果顯示，阿霉素的使用劑量與心肌對99Tcm-膜聯(lián)蛋白V 的攝取呈正相關[44]，但仍缺乏相關的臨床研究結(jié)果支持。18F-二氫乙錠是一類反映活性氧水平的標志物，有研究結(jié)果顯示，在接受蒽環(huán)類藥物治療后4 周的大鼠模型中，18F-二氫乙錠可以顯示其心臟超氧化物含量的增加，而TTE 則是在治療后6 周才檢測到LVEF 的下降[45]，該結(jié)果提示18F-二氫乙錠相較于TTE 可以更早地發(fā)現(xiàn)心臟毒性的發(fā)生。

綜上，不同分子顯像技術(shù)在腫瘤治療引發(fā)的心臟毒性中的研究逐漸受到人們的關注（表1），但由于臨床研究相對較少，分子顯像技術(shù)的臨床價值有待商榷?，F(xiàn)有研究結(jié)果提示分子顯像技術(shù)仍有潛力成為腫瘤治療引發(fā)的心臟毒性研究的重要工具，需要對潛在顯像劑和分子顯像技術(shù)進行更全面且深入的開發(fā)和研究。

表1 腫瘤治療引發(fā)的心臟毒性相關的放射性顯像劑概覽Table 1 Overview of radioactive imaging agents related to cardiotoxicity caused by tumor treatment

5 小結(jié)與展望

隨著腫瘤治療方法的不斷進步，腫瘤心臟病學作為一個不斷發(fā)展的新興交叉學科，越來越受到人們的關注。腫瘤治療引發(fā)的心臟毒性在臨床中具有多種表現(xiàn)，早期診斷和識別高?；颊呤侵委煹年P鍵[12]，核醫(yī)學顯像恰好能夠解決這一關鍵問題。雖然核醫(yī)學顯像仍存在一定的問題（如空間分辨率低、存在輻射影響、價格昂貴等），但其也擁有著其他影像學檢查無法取代的優(yōu)勢（如靈敏度高，能更早地診斷心肌損傷，對心肌缺血的診斷準確率較高，可以評估微血管功能和心肌代謝等），在腫瘤治療引發(fā)的心臟毒性的研究中具有很高的價值。

未來核醫(yī)學顯像將會為腫瘤心臟病學提供更多影像學方面的支持，把以患者為主體的“個體化”和“精準性”作為主要目標，將核醫(yī)學與其他檢查相結(jié)合，為患者選擇合適的治療方案及預后預測等提供更準確的判斷和指導，避免患者接受更多不必要的檢查和不適合的治療，從而影響患者預后及生活質(zhì)量。相信隨著核醫(yī)學顯像技術(shù)的不斷發(fā)展，核醫(yī)學顯像在腫瘤心臟病學中的應用將越來越廣泛。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明王觀筠、陳佳欣負責綜述的撰寫；王濤、徐白萱負責綜述撰寫的指導及修改