孟艷飛 飛勇 王娜 吳 華杰 劉紅莉 費繼敏

1 昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院云南省腫瘤醫(yī)院頭頸外二科，昆明 650118；2 昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院云南省腫瘤醫(yī)院放射科，昆明 650118

甲狀腺癌是頭頸部最常見的惡性腫瘤，近年來發(fā)病率驟增，新增病例中超過50%為腫瘤長徑≤10 mm 的甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）[1]。PTMC 早期易發(fā)生中央 區(qū) 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移（central lymph node metastasis，CLNM），轉(zhuǎn)移率高達17.8%～54.1%[2]，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是PTMC 臨床局部復(fù)發(fā)的重要危險因素[3]。但是，對于cN0 期PTMC 患者是否需要行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃（prophylactic central lymph node dissection，p-CND）仍存在爭議。p-CND 可導(dǎo)致患者喉返神經(jīng)損傷、永久性甲狀旁腺功能減退等并發(fā)癥的風險大大增加，從而導(dǎo)致患者終生的生活質(zhì)量下降。由于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的位置較深，超聲對其的診斷靈敏度僅為23%～38%[4]，故提高影像學(xué)檢查評估CLNM的準確率有助于外科醫(yī)師為患者制定合理的手術(shù)方案并進行預(yù)后評估。目前，大多數(shù)研究以測量中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的雙能量CT 定量參數(shù)來預(yù)測CLNM[5-7]，但通過PTMC 原發(fā)灶的雙能量CT 定量參數(shù)聯(lián)合形態(tài)學(xué)征象評估CLNM 的研究報道甚少。本研究旨在分析cN0 期PTMC 原發(fā)灶的雙能量CT 碘圖定量參數(shù)和形態(tài)學(xué)征象與CLNM 的關(guān)系，探討2 者聯(lián)合診斷對CLNM 的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2020 年1 至12 月就診于昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院云南省腫瘤醫(yī)院的165 例PTMC患者的臨床資料和影像資料，其中男性51 例、女性114 例，年齡22～69（47.8±13.9）歲。納入標準：（1）經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為PTMC 且分期為cN0 期；（2）首次行手術(shù)治療，包括單側(cè)甲狀腺及峽部切除術(shù)和p-CND、甲狀腺全切手術(shù)和p-CND、甲狀腺癌根治術(shù)；（3）術(shù)前行頸部雙能量CT 掃描且臨床和影像資料完整。排除標準：（1）經(jīng)組織病理學(xué)檢查確定病灶長徑>10 mm；（2）雙能量CT圖像中病灶顯示不清。以組織病理學(xué)檢查結(jié)果為“金標準”，將患者分為CLNM 組和無CLNM 組。所有患者術(shù)前及檢查前均簽署了知情同意書。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 顯像方法

使用德國西門子公司第三代雙源CT（SOMATOM Definition Force）對患者頸部行平掃和雙期增強掃描。掃描范圍自主動脈弓至顱底，足向頭方向。掃描參數(shù)：開啟CARE Dose 4D 模式，管電壓A/B：80 kV/Sn150 kV，管電流A/B：190 mA/95 mA，螺距0.7 mm，層厚0.75 mm，層距0.5 mm，準直128 mm×0.6 mm，機架旋轉(zhuǎn)時間250 ms。對比劑使用碘普羅胺（德國拜耳公司，370 mgI/ml），劑量1.0 ml/kg，注射流速3 ml/s，隨后注射0.9%氯化鈉溶液（中國大冢制藥有限公司）30 ml。采用團注對比劑跟蹤技術(shù)，監(jiān)測平面為主動脈弓，觸發(fā)閾值100 HU，延遲5 s 掃描動脈期，動脈期后延遲25 s 掃描靜脈期。

1.3 形態(tài)學(xué)征象評價

對病灶進行形態(tài)學(xué)征象評價，包括多發(fā)病灶（病灶數(shù)目>1，根據(jù)組織病理學(xué)檢查結(jié)果定位病灶）、病灶長徑（多發(fā)病灶取最大病灶的長徑）、形態(tài)不規(guī)則（除圓形、類圓形外的形態(tài)）、微鈣化（長徑<2 mm 的沙礫樣鈣化）、甲狀腺邊緣接觸（CT 平掃時正常高密度的甲狀腺邊緣被低密度的病灶占據(jù)，邊緣連續(xù)性中斷，且病灶長徑位于甲狀腺邊緣）、增強掃描后邊界模糊（增強掃描后病灶與甲狀腺間的密度差小于相應(yīng)的平掃密度差）。由1 名放射科副主任醫(yī)師和1 名具有10 年以上工作經(jīng)驗的放射科主治醫(yī)師共同完成閱片，意見不一致時共同商議確定。

1.4 碘濃度（iodine concentration，IC）和標準化碘濃度（normalized iodine concentration，NIC）的測量

使用德國西門子公司后處理工作站（Syngo.via）進行IC 和NIC 測量，啟動Dual-Energy 程序，選擇Liver VNC 處理模式獲取碘圖。由1 名具有10 年以上工作經(jīng)驗的放射科主治醫(yī)師分別在動、靜脈期測量碘圖中ROI 的IC 和CT 值，取ROI 面積>70%的病灶實質(zhì)成分，連續(xù)取3 個典型層面后得到平均值，最大程度避開鈣化、壞死及偽影區(qū)。為減少個體差異，以同時相的頸內(nèi)動脈IC 和CT 值作為對照，計算NIC 和標準化CT（normalized CT，NCT）值，NIC 為ROI 的IC 與同時相頸內(nèi)動脈IC 的比值，NCT 值為ROI 的CT 值與同時相頸內(nèi)動脈CT 值的比值。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，采用獨立樣本t檢驗（方差齊）比較CLNM 組與無CLNM 組患者動、靜脈期病灶的IC、NIC 以及CT 值、NCT值；采用χ2檢驗比較CLNM 組與無CLNM 組患者病灶的形態(tài)學(xué)征象。繪制單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的形態(tài)學(xué)征象及雙能量CT 碘圖定量參數(shù)的ROC 曲線，計算AUC，并采用二元逐步Logistic回歸得到雙能量CT 碘圖定量參數(shù)與形態(tài)學(xué)征象的聯(lián)合預(yù)測系數(shù)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

165 例PTMC 患者中有79 例發(fā)生CLNM，其中男性32 例、女性47 例，年齡22～69（44.9 ±13.3）歲，即為CLNM 組；有86 例患者未發(fā)生CLNM，其中男性19 例、女性67 例，年齡24～67（50.4±14.1）歲，即為無CLNM 組。

2.2 原發(fā)灶形態(tài)學(xué)征象的比較

由表1 可知，2 組患者在多發(fā)病灶、病灶長徑、形態(tài)不規(guī)則、甲狀腺邊緣接觸間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.01），而在微鈣化、增強掃描后邊界模糊間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。典型原發(fā)灶的形態(tài)學(xué)征象見圖1A、B。

表1 165 例甲狀腺微小乳頭狀癌患者原發(fā)灶CT 形態(tài)學(xué)征象的比較（例）Table 1 Comparison of CT morphological features of primary lesions in 165 patients with papillary thyroid microcarcinoma (case)

2.3 原發(fā)灶動、靜脈期雙能量CT 碘圖定量參數(shù)的比較

由表2 可知，2 組患者原發(fā)灶動、靜脈期的IC、CT 值間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）；而CLNM 組患者原發(fā)灶動、靜脈期的NIC 和NCT 值均高于無CLNM 組，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.01）。PTMC 患者病灶動脈期IC、CT 值的測量見圖1C、D，雙能量CT 碘圖見圖1E～G。

圖1 甲狀腺微小乳頭狀癌患者典型原發(fā)灶的CT 形態(tài)學(xué)征象（A～B）、雙能量CT 動脈期IC 和CT 值的測量（C～D）以及雙能量CT 碘圖（E～G） A 為男性患者（46 歲），顯示病灶呈甲狀腺邊緣接觸，且形態(tài)不規(guī)則；B 為女性患者（51 歲），上圖、下圖分別顯示甲狀腺腺體內(nèi)左側(cè)中部、右側(cè)上部均可見病灶；C 為女性患者（31 歲）的雙能量CT 動脈期IC 測量圖，NIC 為0.39；D 為女性患者（58 歲）的雙能量CT 動脈期CT 值測量圖，NCT 值為0.46；E～G 為女性患者（38 歲）的雙能量CT 碘圖，顯示甲狀腺右葉病灶，右側(cè)中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。CT 為計算機體層攝影術(shù)；IC 為碘濃度；NIC 為標準化碘濃度；NCT 值為標準化CT 值Figure 1 Typical CT morphological features of primary lesions (A?B), measurement of IC and CT values in arterial phase (C?D), and dualenergy CT iodine map (E?G) in patients with thyroid papillary microcarcinoma

表2 165 例甲狀腺微小乳頭狀癌患者原發(fā)灶動、靜脈期雙能量CT 碘圖定量參數(shù)的比較（ ±s）Table 2 Comparison of quantitative parameters of dual-energy CT iodine map of primary lesions at arterial and venous stages in 165 patients with papillary thyroid microcarcinoma ( ±s)

表2 165 例甲狀腺微小乳頭狀癌患者原發(fā)灶動、靜脈期雙能量CT 碘圖定量參數(shù)的比較（ ±s）Table 2 Comparison of quantitative parameters of dual-energy CT iodine map of primary lesions at arterial and venous stages in 165 patients with papillary thyroid microcarcinoma ( ±s)

注：CT為計算機體層攝影術(shù)；CLNM為中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；IC為碘濃度；NIC為標準化碘濃度；NCT值為標準化CT值

組別 IC（mg/ml） NIC CT值（HU） NCT值動脈期 靜脈期 動脈期 靜脈期 動脈期 靜脈期 動脈期 靜脈期CLNM組（n=79） 3.78±0.88 3.29±1.15 0.36±0.02 0.70±0.11 94.42±36.23 60.06±21.57 0.43±0.06 0.81±0.08無CLNM組（n=86） 3.59±0.93 2.98±0.86 0.32±0.03 0.59±0.10 85.04±34.08 57.82±18.49 0.37±0.07 0.75±0.12 t值 1.362 1.890 8.301 6.241 1.713 0.718 5.592 4.248 P值 0.175 0.610 <0.01 <0.01 0.089 0.474 <0.01 <0.01

2.4 原發(fā)灶形態(tài)學(xué)征象、雙能量CT 碘圖定量參數(shù)及兩者聯(lián)合診斷CLNM 的效能

由表3、圖2 可知，雙能量CT 碘圖定量參數(shù)中，動、靜脈期NIC 對CLNM 的診斷效能較動、靜脈期NCT 值更高，其中，動脈期NIC 的診斷效能最高（AUC=0.822），且特異度最高（90.00%），其最佳臨界值為0.36；靜脈期NIC 的診斷效能、靈敏度、特異度均較動脈期NIC 低。形態(tài)學(xué)征象中，甲狀腺邊緣接觸對CLNM 的診斷效能最高（AUC=0.695），且靈敏度最高（81.30%）。相比于單獨采用雙能量CT 碘圖定量參數(shù)或形態(tài)學(xué)征象對CLNM 進行診斷，兩者聯(lián)合的診斷效能最高（AUC=0.908），靈敏度為86.70%，特異度為75.10%。

表3 CT 形態(tài)學(xué)征象、雙能量CT 碘圖定量參數(shù)及兩者聯(lián)合診斷甲狀腺微小乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效能Table 3 CT morphological features, quantitative parameters of dual-energy CT iodine map of primary lesions, and their combined efficacy in diagnosing central lymph node metastasis in papillary thyroid microcarcinoma

圖2 CT 形態(tài)學(xué)征象、雙能量CT 碘圖定量參數(shù)及兩者聯(lián)合診斷甲狀腺微小乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的受試者工作特征曲線 CT 為計算機體層攝影術(shù)Figure 2 Receiver operator characteristic curves of CT morphological features, quantitative parameters of dual-energy CT iodine map of primary focus, and their combined efficacy in diagnosing central lymph node metastasis in papillary thyroid microcarcinoma

2.5 原發(fā)灶形態(tài)學(xué)征象及雙能量CT 碘圖定量參數(shù)與CLNM 的多因素分析

二元逐步Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，甲狀腺邊緣接觸是CLNM 的獨立危險因素，B值=1.129，標準誤為0.325，Waldχ2值=12.093，OR值=3.093，95%CI：1.637～5.845，P=0.001。

3 討論

2015 版美國甲狀腺學(xué)會制定的成年人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南[8]表明，外科醫(yī)師的術(shù)式選擇以及對患者預(yù)后的評估依賴于術(shù)前明確淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移。由于大多數(shù)PTMC 患者沒有典型的臨床癥狀，術(shù)前診斷主要依賴于影像表現(xiàn)。超聲對PTMC 頸部CLNM 的診斷準確率受氣管和胸骨偽影等的影響，而CT 對CLNM 的診斷更為客觀，且不受氣管和胸骨影響，在一定程度上其診斷效能高于超聲。金弋人等[9]的研究結(jié)果表明，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的IC 聯(lián)合形態(tài)學(xué)征象預(yù)測CLNM 具有一定的參考價值，但仍無法避免中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)定位困難和漏診的問題。因此，本研究旨在從PTMC原發(fā)灶角度出發(fā)，探究雙能量CT 碘圖定量參數(shù)聯(lián)合形態(tài)學(xué)征象對CLNM 的診斷效能，為預(yù)測cN0期PTMC 患者CLNM 提供新的依據(jù)。

我們通過對比CLNM 組和無CLNM 組患者的CT 形態(tài)征象，發(fā)現(xiàn)CLNM 與多發(fā)病灶、病灶長徑、形態(tài)不規(guī)則、甲狀腺邊緣接觸有關(guān)，這與既往研究[10-14]報道一致。本研究結(jié)果顯示，多發(fā)病灶較單發(fā)病灶更易發(fā)生CLNM，分析原因，可能是多發(fā)病灶導(dǎo)致PTMC 發(fā)生在甲狀腺邊緣的概率升高[15]，且腫瘤組織更易在甲狀腺內(nèi)播散。本研究以病 灶 長徑5 mm 為 界 限，發(fā) 現(xiàn) 長 徑>5 mm 的PTMC 原發(fā)灶發(fā)生CLNM 的概率較高。Luo 等[16]報道，長徑>5 mm 的PTMC 原發(fā)灶是CLNM 的獨立危險因素，且隨著病灶長徑的增大，發(fā)生CLNM的概率升高。李寧等[17]報道，原發(fā)灶有甲狀腺邊緣接觸的患者CLNM 陽性的優(yōu)勢比是無邊緣接觸的3.165 倍，這提示甲狀腺邊緣接觸可作為診斷CLNM的重要形態(tài)征象。本研究的多因素分析結(jié)果表明，甲狀腺邊緣接觸是CLNM 的獨立危險因素。Xiang等[18]的研究結(jié)果顯示，超聲提示甲狀腺包膜侵犯可能是由于病灶突破了包膜并浸潤包膜內(nèi)的淋巴管。我們認為甲狀腺邊緣接觸與其有共同的組織學(xué)基礎(chǔ)，兩者均表現(xiàn)為病灶邊界與甲狀腺包膜之間有較大的接觸面積。當PTMC 原發(fā)灶形態(tài)不規(guī)則時，更易發(fā)生頸部CLNM，這可能是由腫瘤通過調(diào)整自身的形態(tài)，突破腫瘤包膜來與甲狀腺包膜上豐富的淋巴網(wǎng)接觸造成的。

雙能量CT 圖像經(jīng)后處理得到的碘圖可直觀顯示病灶中碘含量的差別，從而間接反映病灶中的血液供應(yīng)情況，進一步提高了其對CLNM 的診斷效能[19]。Lai 等[20]發(fā)現(xiàn)，新生的血管和腫瘤的惡性程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，腫瘤內(nèi)的血管生長因子能有效促進病灶毛細血管和淋巴管的生成，從而發(fā)生轉(zhuǎn)移。甲狀腺癌病灶和轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)均具有攝碘與血流豐富的特征[21]。本研究以同時相頸內(nèi)動脈的IC、CT 值為參考，結(jié)果顯示，CLNM 組患者動、靜脈期的NIC、NCT 值均高于無CLNM 組，動脈期NIC、NCT 值的診斷效能均高于靜脈期，且動脈期NIC 的診斷效能最高、最佳臨界值為0.36、特異度達90.00%，這與腫瘤動脈期新生的微血管增多、血流速度增快、增強掃描早期即明顯強化、攝碘率增高，即呈“快進快出”的強化模式相關(guān)；而靜脈期腫瘤的碘含量呈平臺期改變，因此，測量動脈期IC 具有更高的診斷效能。同樣，Park 等[22]的研究結(jié)果表明，動脈期CT 較延遲期CT 對甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷準確率更高。此外，本研究中，動脈期NIC 的診斷效能高于NCT 值。碘圖可以有效消減頸部偽影并抑制背景CT 值，對IC 更加敏感，更能準確地體現(xiàn)病灶的碘分布和血供的差異。本研究結(jié)果顯示，雙能量CT 碘圖定量參數(shù)聯(lián)合形態(tài)學(xué)征象診斷CLNM的效能較單一方法更高，靈敏度為86.70%，特異度為75.10%。本研究中cN0 期PTMC 患者術(shù)后CLNM 率高達48%，因此，通過術(shù)前雙能量CT 碘圖定量參數(shù)聯(lián)合形態(tài)學(xué)征象預(yù)測CLNM，能夠幫助外科醫(yī)師制定合理手術(shù)方案，從而使更多的患者獲益。

本研究還存在以下局限性：（1）本研究為單中心研究且納入的病例數(shù)有限，有待進一步開展多中心、大樣本量的深入研究；（2）只測量了雙能量CT 碘圖定量參數(shù)，后續(xù)可增加能譜曲線、影像組學(xué)等為術(shù)前預(yù)測PTMC 頸部CLNM 提供更多有價值的信息。

綜上所述，甲狀腺邊緣接觸是PTMC 頸部CLNM 的獨立危險因素，雙能量CT 碘圖定量參數(shù)聯(lián)合形態(tài)學(xué)征象對術(shù)前預(yù)測PTMC 頸部CLNM 有重要的臨床價值，可為cN0 期PTMC 患者行p-CND提供新依據(jù)。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明孟艷飛負責文獻的查閱、數(shù)據(jù)的統(tǒng)計、論文的撰寫；飛勇負責命題的提出與設(shè)計、影像結(jié)果的判讀；王娜負責圖像的采集與處理；吳華杰負責臨床數(shù)據(jù)的整理與分析；劉紅莉負責數(shù)據(jù)的分析；費繼敏負責論文的指導(dǎo)與審閱