高樹全 武雪亮，2 薛軍，2 屈明 郭飛 費(fèi)建東 張迎春 馬洪慶

河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院1普通外科，2腫瘤研究所（河北 張家口 075000）；3河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外二科（石家莊 050000）

新輔助放化療聯(lián)合全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）已經(jīng)成為了臨床上治療局部進(jìn)展期直腸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)手段［1］。新輔助放化療后部分局部進(jìn)展期直腸癌患者出現(xiàn)臨床完全緩解，即腫瘤完全消失已被臨床和影像學(xué)肯定［2］。當(dāng)患者達(dá)到臨床完全緩解，對(duì)是否行TME還存有疑慮；TME將病灶切除術(shù)能降低局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但也存在一定的并發(fā)癥［3］。既往研究［4］發(fā)現(xiàn)，新輔助放化療直腸癌患者達(dá)到臨床完全緩解，無論采取什么方法，均能獲得較長(zhǎng)的生存期；由此“等待觀察”（watch-and wait，W&W）策略被提出，即對(duì)于新輔助放化療后達(dá)到臨床完全緩解的局部進(jìn)展期直腸癌患者，建議采取W&W策略取代TME，使患者避免手術(shù)的巨大創(chuàng)傷，保留了良好的肛門直腸功能［5］。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于中低位局部進(jìn)展期直腸癌患者采取W&W策略的臨床研究鮮有報(bào)道，尤其是多中心的聯(lián)合更少，且關(guān)于W&W策略還存在細(xì)節(jié)有爭(zhēng)議，臨床證據(jù)級(jí)別不足等問題?；诖?，本研究將通過回顧性探討新輔助放化療后臨床完全緩解局部進(jìn)展期直腸癌患者采取W&W策略的預(yù)后及影響因素分析，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性納入2015年1月至2019年12月在河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院和河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院中低位局部進(jìn)展期直腸癌行新輔助放化療后臨床完全緩解的患者，選擇其中23例W&W患者及30例TME患者；腫瘤下緣距肛緣距離為1.5～10.0 cm，平均（5.47±1.22）cm；放療劑量45～50 Gy，平均（46.28±1.90）Gy，分割次數(shù)22～28次，平均（25.36± 1.72）次，1次/d，5次/周；29例使用單藥卡培他濱（825 mg/m2，2次/d，口服，5 d/周，共5周）進(jìn)行化療，24例使用XELOX方案（奧沙利鉑130 mg/m21 d+卡培他濱1 000 mg/m2，2次/d，口服，1～14 d，休息7 d，每3周重復(fù)）進(jìn)行化療。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)直腸指檢、影像學(xué)及腸鏡活檢病理學(xué)診斷為中低位局部進(jìn)展期直腸癌（腺癌），病灶下緣至肛緣的距離≤10 cm；（2）新輔助放化療前臨床分期為Ⅱ-Ⅲ期；（3）患者年齡≥ 18歲；（4）新輔助放化療后達(dá)到臨床完全緩解的評(píng)估參考紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心標(biāo)準(zhǔn)和中國(guó)直腸癌新輔助治療后等待觀察策略專家共識(shí)（2020版）：直腸指診、直腸鏡檢查、對(duì)可疑病灶活檢等手段進(jìn)行臨床評(píng)估，無潰瘍殘留或活檢陰性即認(rèn)為達(dá)到cCR；同時(shí)參考內(nèi)鏡標(biāo)準(zhǔn)：和直腸MRI征像標(biāo)準(zhǔn)；血清癌胚抗原恢復(fù)至正常水平［6-7］；（5）達(dá)臨床完全緩解后采取W&W策略或TME；（6）臨床、病理及隨訪資料完整；（7）經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理審查，患者及家屬均知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往放化療史，存在TME禁忌癥；（2）伴有炎癥性腸道疾病，遺傳性腸道疾病（林奇綜合征、遺傳性大腸癌等）；（3）新輔助放化療前存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（4）達(dá)臨床完全緩解后采取其他治療手段；（5）伴有嚴(yán)重心肺功能、肝腎功能不全；（6）伴其他類型惡性腫瘤、感染、重要臟器疾病等；（7）新輔助放化療后30 d內(nèi)死亡。

1.2 方法 所有患者新輔助放化療結(jié)束后8～12周行臨床完全緩解診斷。達(dá)到臨床完全緩解后，見圖1和2，采取W&W策略或TME手術(shù)。開展W&W策略者應(yīng)滿足如下條件［8］：（1）基礎(chǔ)肛門功能好，患者有強(qiáng)烈的保肛意愿；（2）現(xiàn)有常規(guī)外科技術(shù)保肛困難；（3）患者依從性好，具備后續(xù)2～3年密切隨訪的條件；（4）必要時(shí)能及時(shí)行補(bǔ)救手術(shù)。TME手術(shù)按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)結(jié)直腸外科學(xué)組《直腸癌經(jīng)肛全直腸系膜切除專家共識(shí)及手術(shù)操作指南（2017版）》執(zhí)行。

圖1 新輔助放化療前后內(nèi)鏡圖像對(duì)比Fig.1 Comparison of endoscopic images before and after neoadjuvant chemoradiotherapy

圖2 新輔助放化療前后內(nèi)鏡圖像對(duì)比Fig.2 Comparison of endoscopic images before and after neoadjuvant chemoradiotherapy

1.3 隨訪 2年內(nèi)每1～3個(gè)月隨訪1次，2年后每6個(gè)月隨訪1次，隨訪截止時(shí)間為2021年7月31日。以無病生存和總生存為主要研究終點(diǎn)。隨訪期間出現(xiàn)復(fù)發(fā)，即腫瘤局部再出或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是無病生存的終點(diǎn)事件，出現(xiàn)死亡是總生存的終點(diǎn)事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；計(jì)量資料以（）表示，兩兩比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以［例（%）］表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；采用單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析W&W患者DFS及OS的影響因素；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 W&W患者與TME患者的臨床及病理資料比較 W&W患者與TME患者的臨床及病理資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 W&W患者與TME患者的臨床及病理資料比較Tab.1 Comparison of clinical and pathological data between patients with W&W and TME

2.2 W&W患者與TME患者的預(yù)后情況 所有患者的中位隨訪時(shí)間為36個(gè)月，W&W患者的中位無病生存期為32.6個(gè)月，中位總生存期為35.7個(gè)月，3年無病生存率與3年總生存率分別為80.43%（37/46）、89.13%（41/46），7例（15.22%）患者出現(xiàn)局部再生，2例（4.35%）患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，均采取補(bǔ)救性TME手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療。TME患者的中位無病生存期為35.1個(gè)月，中位總生存期為38.4個(gè)月，3年無病生存率與3年總生存率分別為83.33%（50/6）、93.33%（56/60），8例（13.33%）患者出現(xiàn)局部再生，2例（3.33%）患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，均采取化療治療，W&W患者與TME患者的無病生存期、總生存期、3年無病生存率、3年總生存率及復(fù)發(fā)率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 W&W患者無病生存及總生存的單因素分析 腫瘤下緣距肛緣距離≤4 cm、淋巴轉(zhuǎn)移陽(yáng)性W&W患者的無病生存期明顯短于腫瘤下緣距肛緣距離＞4 cm、淋巴轉(zhuǎn)移陰性W&W患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），淋巴轉(zhuǎn)移陽(yáng)性W&W患者的總生存期明顯短于淋巴轉(zhuǎn)移陰性W&W患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 46例W&W患者無病生存及總生存的單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析Tab.2 Univariate Cox proportional hazards regression analysis of disease-free survival and overall survival in 46 patients with W&W

2.4 W&W患者無病生存期及總生存期的多因素分析 腫瘤下緣距肛緣距離≤4 cm、淋巴轉(zhuǎn)移陽(yáng)性是W&W患者無病生存縮短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，淋巴轉(zhuǎn)移陽(yáng)性是W&W患者總生存期縮短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3，表4。

表3 23例W&W患者無病生存期的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析Tab.3 Multivariate Cox proportional hazards regression model analysis of disease-free survival in 23 patients with W&W

表4 23例W&W患者總生存期的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析Tab.4 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis of overall survival in 23 patients with W&W

3 討論

新輔助放化療為直腸癌患者創(chuàng)造了較多完全緩解的機(jī)會(huì)。既往研究［9-10］顯示，經(jīng)新輔助放化療后行TME達(dá)病理完全緩解的患者，5年生存率可達(dá)95%，局部復(fù)發(fā)率可低至1%。肖毅等［11］研究發(fā)現(xiàn)，行TME治療的病理完全緩解直腸癌患者，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率可達(dá)約40%，吻合口瘺發(fā)生率可達(dá)10%～20%，生存質(zhì)量降低。對(duì)高度選擇的直腸癌患者，經(jīng)新輔助放化療有20%～40%患者能達(dá)臨床完全緩解，即能通過臨床綜合評(píng)估對(duì)病理完全緩解進(jìn)行預(yù)測(cè)，有機(jī)會(huì)免除外科手術(shù)而達(dá)到良好預(yù)后［12］。

近年來，W&W策略在新輔助放化療后達(dá)臨床完全緩解局部進(jìn)展期直腸癌方面的研究取得了較大進(jìn)展，已經(jīng)成為直腸癌研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題。DOSA等［13］對(duì)行新輔助放化療的867例局部進(jìn)展期直腸癌患者進(jìn)行回顧性分析，非局部再生率、癌癥特異性死亡率，無病生存率和總生存率在臨床完全緩解患者采取W&W策略與TME治療之間無差異，采取W&W策略患者的局部再生率為15.7%。KONG等［14］的系統(tǒng)分析顯示，W&W患者與TME患者的無病生存期和總生存期的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，W&W患者的局部再生率為28%，手術(shù)挽救率為84%。本研究顯示，臨床完全緩解患者采取W&W策略的無病生存期（32.6個(gè)月）、總生存期（35.7個(gè)月）、3年無病生存率（80.43%）及3年總生存率（89.13%）略低于TME治療的35.1個(gè)月、38.4個(gè)月、83.33%、93.33%，但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示新輔助放化療后達(dá)臨床完全緩解局部進(jìn)展期直腸癌患者，采取W&W策略也能夠獲得良好預(yù)后。局部再生與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移一直是W&W策略被質(zhì)疑的主要原因。本研究中，W&W患者的局部再生率為15.22%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為4.35%，均進(jìn)行了挽救性手術(shù)；TME患者的局部再生率為13.33%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為3.33%，與SOCHA等［15］的系統(tǒng)分析結(jié)論（W&W與TME的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為4.7%～12.1%、3.2%～9.2%）基本相符。因此，局部再生與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是采取W&W策略患者知情同意的必談項(xiàng)目。

國(guó)內(nèi)外關(guān)于臨床完全緩解直腸癌患者采取W&W策略預(yù)后影響因素的研究較少。本研究通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤下緣距肛緣距離≤4 cm是影響W&W患者無病生存的主要不利因素。既往研究［16］表明，腫瘤下緣距肛緣距離在4 cm內(nèi)的直腸癌患者發(fā)生局部再生及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更高。王仲等［17］的研究顯示，與腫瘤下緣至肛門距離＜4 cm、＞6 cm比較，腫瘤下緣至肛門距離4～6 cm局部晚期直腸癌患者的局部再生率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率明顯降低，無病生存期及總生存期明顯延長(zhǎng)。HAN等［18］對(duì)直腸癌腫瘤位置與肺轉(zhuǎn)移發(fā)生情況進(jìn)行研究，結(jié)果表明腫瘤下緣距肛緣距離≤5 cm患者的肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率（65%）明顯高于腫瘤下緣距肛緣距離10～15 cm患者（35%）。以上結(jié)果分析提示，病灶位置對(duì)腫瘤局部再生及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有著重要影響，對(duì)低位局部進(jìn)展期直腸癌患者（腫瘤下緣距肛緣距離≤4 cm）在采取W&W策略期間應(yīng)當(dāng)密切隨訪，及時(shí)復(fù)查。本研究還顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性是影響W&W患者無病生存及總生存的危險(xiǎn)因素。AKIYOSHI［19］研究表明，淋巴轉(zhuǎn)移陽(yáng)性直腸癌患者的局部復(fù)發(fā)率（16.3%）明顯高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者（5.5%），認(rèn)為淋巴轉(zhuǎn)移陽(yáng)性是直腸癌患者預(yù)后的重要影響因素。YEO等［20］研究發(fā)現(xiàn)，淋巴轉(zhuǎn)移陽(yáng)性病理完全緩解直腸癌患者的5年無病生存率及5年總生存率分別為45.2%、72.8%，明顯低于淋巴轉(zhuǎn)移陰性的88.5%、94.8%。本研究提示在新輔助化療后，在關(guān)注直腸癌患者腫瘤病灶退縮效果的同時(shí)，也要關(guān)注淋巴轉(zhuǎn)移狀態(tài)，在采取W&W策略期間應(yīng)當(dāng)重視，進(jìn)行必要的針對(duì)性輔助治療，以期改善患者的預(yù)后。

綜上，新輔助放化療后臨床完全緩解直腸癌患者采取W&W策略與TME的預(yù)后無明顯差異，腫瘤下緣距肛緣距離≤4 cm及淋巴轉(zhuǎn)移陽(yáng)性是W&W患者預(yù)后的主要不利因素，對(duì)于此類患者應(yīng)當(dāng)采取積極有效的輔助干預(yù)手段。本研究盡管系兩個(gè)中心的數(shù)據(jù)，但所納入的樣本量仍不夠大，且目前關(guān)于臨床完全緩解的診斷標(biāo)準(zhǔn)并未統(tǒng)一，均會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚影響，因而，期待大樣本多中心的研究進(jìn)行驗(yàn)證。