鐘?？?，李銳凱，洪 瑞

（潮州市中心醫(yī)院胸心外科，廣東潮州 521000）

食管癌為常見的消化系統(tǒng)癌癥，該病早期的癥狀隱匿，確診時約有九成患者疾病已進展到中晚期，且中國有90%以上的食管癌均為鱗狀細胞癌[1]。藥物化療的方式可控制疾病進展、延長患者生存時間。紫杉醇聯(lián)合順鉑治療是臨床常用于治療晚期食管癌的化療方案，紫杉醇為廣譜的抗腫瘤植物藥，在臨床亦廣泛用于子宮頸癌等惡性腫瘤的治療[2]。由于紫杉醇制劑中的無水乙醇及聚乙烯蓖麻油助溶劑可引起諸多過敏反應(yīng)，繼而影響患者對化療的耐受性，患者的總體預(yù)后欠佳[3]。近年隨著新藥的發(fā)展，新型紫杉醇制劑在臨床中逐步得到運用，其中白蛋白結(jié)合型紫杉醇（Abraxane）為第3 代紫杉醇類化療藥，避免應(yīng)用傳統(tǒng)紫杉醇助溶劑，或能減少患者的過敏反應(yīng)，繼而提高療效，改善預(yù)后?；诖?，本研究將探討Abraxane 在局部晚期食管癌新輔助化療中的應(yīng)用價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年4 月至2021 年4 月潮州市中心醫(yī)院收治的100 例局部晚期食管癌患者為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為A 組和B 組，各50 例。A 組患者中男性28 例，女性22 例；年齡45~58 歲，平均年齡（51.36±6.05）歲；病理分期[4]：Ⅲ期30 例，Ⅳ期20 例。B 組患者中男性24 例，女性26 例；年齡46~60 歲，平均年齡（51.22±6.30）歲；病理分期：Ⅲ期34 例，Ⅳ期16 例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)潮州市中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及家屬均對研究知情并簽署知情同意書。納入標準：①符合《食管癌和胃癌治療指南》[4]中晚期食管鱗癌的診斷標準，且經(jīng)臨床檢查、病理檢查等確診；②至少有一處可經(jīng)影像學評估的病灶；③既往未進行或距離輔助化療時間超過6 個月；④治療前患者的肝腎功能及血常規(guī)等檢查正常；⑤預(yù)計生存期超過6 個月。排除標準：①存在化療禁忌證；②對本研究所用藥物過敏者；③合并其他惡性腫瘤者；④伴有全身性感染者。

1.2 研究方法 A 組患者采用紫杉醇（揚子江藥業(yè)，國 藥 準 字H20053001，規(guī) 格：5 mL ∶30 mg）+順鉑（山東羅欣藥業(yè)，國藥準字H20046375，規(guī)格：10 mg/支）化療方案治療，紫杉醇按照140 mg/m2的標準行靜脈滴注給藥（最大劑量不超過260 mg/m2），需在3 h 內(nèi)完成滴注，1 次/d，治療1 d。在應(yīng)用紫杉醇治療前6、12 h 需給予以下兩種藥物：地塞米松（天津天藥藥業(yè)，國藥準字H12020686， 規(guī) 格：0.75 mg/ 片）0.75 mg/ 次，2 次/d；H2受體阻滯劑，如雷尼替丁[重慶天致藥業(yè)，國藥準字H50021145，規(guī)格：0.15 g（按C13H22N4O3S 計）]0.15 g/次，2 次/d，進行抗過敏預(yù)處理。順鉑按照體表面積75 mg/m2的標準行靜脈滴注給藥（最大劑量不超過120 mg/m2），1 次/d，治療1~3 d。B 組患者采用Abraxane（石藥集團歐意藥業(yè)，國藥準字H20183044，規(guī)格：100 mg/瓶）+順鉑化療方案治療。Abraxane 按照推薦劑量260 mg/m2的標準行靜脈滴注給藥，1 次/d，治療1 d。順鉑的用藥方法同A 組。21 d 為1 個療程，兩組患者均治療3~4 個療程?；颊呙看谓邮芑熐?，需復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能，如發(fā)生嚴重的骨髓抑制需給予相應(yīng)的支持治療。隨訪1 年。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者治療效果?；熃Y(jié)束后參考實體瘤療效評價標準（RECIST）[5]評估療效，完全緩解（CR）：腫瘤病灶消失，腫瘤體積較治療前縮小≥50%，且持續(xù)4 周以上；部分緩解（PR）：腫瘤體積較治療前縮?。?0%，持續(xù)4 周以上，但未完全消失；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤體積較治療前縮?。?0%或增加＜25%，持續(xù)4 周以上；疾病進展（PD）：腫瘤體積較治療前增加≥25%，或出現(xiàn)新病灶。以各級療效例數(shù)為等級資料進行比較，以評估療效。②比較兩組患者血清腫瘤標記物水平。于化療前后采集患者空腹靜脈血3 mL，采用電化學發(fā)光儀（北京海富達科技有限公司，型號：XA977-MPIEII）測定患者的血清糖類抗原125(CA125)、糖類抗原19-9(CA19-9)、癌胚抗原(CEA)及鱗狀細胞癌相關(guān)抗原（SCC）水平。③比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率。不良反應(yīng)包括中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、貧血、肌肉及關(guān)節(jié)疼痛、惡心，化療藥物的毒性標準參考美國國立癌癥研究所通用的毒性標準[6]。④比較兩組患者功能狀態(tài)。采用Karnofsky 功能狀態(tài)量表（KPS）[7]評價患者的功能狀態(tài)，包括生活自理能力、體力狀況等，總分100 分，得分越高表示患者的健康狀態(tài)越好。⑤比較兩組患者化療后1 年生存率?；熀箅S訪1 年，統(tǒng)計患者生存情況。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以（±s）表示，組間比較行獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較 B 組患者治療效果優(yōu)于A 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較 [例(%)]

2.2 兩組患者血清腫瘤標記物水平比較 化療前，兩組患者CA125、CA19-9、CEA、SCC 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；化療后，兩組患者CA125、CA19-9、CEA、SCC 水平低于化療前，且B 組低于A 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清腫瘤標記物水平比較（±s）

表2 兩組患者血清腫瘤標記物水平比較（±s）

注：與同組化療前比較，*P ＜0.05。CA125：糖類抗原125；CA19-9：糖類抗原19-9；CEA：癌胚抗原；SCC：鱗狀細胞癌相關(guān)抗原。

組別 例數(shù) CA125(U/mL) CA19-9(U/mL) CEA(ng/mL) SCC(μg/L)化療前 化療后 化療前 化療后 化療前 化療后 化療前 化療后A 組 50 13.56±2.50 8.94±1.45* 13.69±2.14 10.25±2.37* 2.90±0.44 1.52±0.33* 2.06±0.38 1.12±0.20*B 組 50 12.94±2.78 8.07±1.13* 13.55±2.20 9.40±1.16* 3.04±0.51 1.26±0.21* 1.98±0.32 0.96±0.15*t 值 1.173 3.346 0.323 2.278 -1.470 4.700 1.139 4.525 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 B 組患者中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、貧血、肌肉及關(guān)節(jié)疼痛、惡心等不良反應(yīng)發(fā)生率均低于A 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

2.4 兩組患者KPS 評分比較 化療前，兩組患者的KPS 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；化療后，兩組患者KPS 評分高于化療前，且B 組高于A 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者KPS 評分比較（分，±s）

表4 兩組患者KPS 評分比較（分，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。KPS：Karnofsky 功能狀態(tài)量表。

組別 例數(shù) 化療前 化療后A 組 50 69.80±5.41 75.93±4.60*B 組 50 70.32±5.33 78.60±4.15*t 值 0.484 3.047 P 值 0.629 0.003

2.5 兩組患者化療后1 年生存率比較 兩組患者化療后1 年存活率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者化療后1 年生存率比較 [例(%)]

3 討論

食管癌好發(fā)于中老年人群，晚期食管癌的預(yù)后生存較差，可通過化療延長患者的生存期。紫杉醇聯(lián)合順鉑治療為臨床應(yīng)用最為廣泛的晚期食管癌化療方案，而紫杉醇所用的助溶劑可能導(dǎo)致紫杉醇的生物利用度下降，助溶劑可降低患者對紫杉醇的耐受性，增加骨髓及神經(jīng)毒性，影響化療療效[8]。因此對化療方案進行優(yōu)化，提高患者的耐受性對提高化療效果具有重要作用。Abraxane是以白蛋白作為載體的新型化療藥物，具有高效低毒的臨床特性。本研究將Abraxane 聯(lián)合順鉑用于治療晚期食管癌患者，以期能提高療效。

血清腫瘤標記物可用于輔助評估腫瘤的分化、預(yù)后情況，其中CA19-9 為早期結(jié)腸癌患者細胞株中的腫瘤相關(guān)性抗原，其在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中也呈現(xiàn)陽性結(jié)果，且CA19-9 的濃度與食管癌的分期呈正相關(guān)。CA125 是黏蛋白性糖蛋白的一種，腫瘤細胞脫落后在腹腔積液或血清中分泌。CEA 為酸性糖蛋白，在胎兒腸組織細胞膜表面及胚胎時期的消化道黏膜上皮細胞中可釋放CEA。SCC 為腫瘤相關(guān)性糖蛋白，最初在宮頸鱗癌組織中分離得到，與腫瘤的侵犯和轉(zhuǎn)移有關(guān)，在食管鱗癌患者組織中和血液的含量明顯升高[9]。本研究結(jié)果顯示，化療后， B 組患者治療效果優(yōu)于A 組，CA125、CA19-9、CEA、SCC 水平低于A 組，KPS 評分高于A 組，提示Abraxane 聯(lián)合順鉑化療方案治療食管癌晚期患者療效更佳，能有效降低血清腫瘤標記物水平，改善患者的自理能力、體力狀況等功能狀態(tài)。經(jīng)分析，順鉑可通過抑制腫瘤基因及胸腺核苷酸合成酶的合成殺滅腫瘤細胞。紫杉醇屬于抗微管類抗腫瘤藥，可使微管蛋白和組成微管蛋白的二聚體失去動態(tài)平衡，通過誘導(dǎo)與促進微管蛋白聚合、防止解聚使微管穩(wěn)定，從而抑制腫瘤細胞的有絲分裂過程，阻止腫瘤細胞增殖和細胞凋亡，起到抗腫瘤作用。而Abraxane 所用的載體為人血白蛋白，白蛋白攜帶紫杉醇顆粒與細胞膜上的白蛋白受體結(jié)合，激活細胞膜上的小窩蛋白，運送紫杉醇到血管內(nèi)皮細胞，隨之經(jīng)胞吞作用將紫杉醇轉(zhuǎn)運到腫瘤組織及腫瘤細胞中，使得食管癌腫瘤局部的藥物濃度提高[10]。這種“靶向化療”的方式可提高紫杉醇的抗腫瘤活性，與順鉑合用發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤效果，進而提高化療總有效率，減輕腫瘤對患者自理能力、體力狀況的影響[11]。

貧血、白細胞及中性粒細胞減少、血小板減少為化療常見的不良反應(yīng)，本研究發(fā)現(xiàn)B 組患者不良反應(yīng)發(fā)生率均低于A 組，表明Abraxane+順鉑化療方案可減少食管癌晚期患者不良反應(yīng)的發(fā)生。因Abraxane 給藥時可避免傳統(tǒng)紫杉醇用藥之前的預(yù)處理過程，且輸注的時間短，也可提高患者對化療的耐受性，同時避免應(yīng)用傳統(tǒng)助溶劑引起的相關(guān)不良反應(yīng)[12]。本研究顯示，兩組患者化療后1 年生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義，提示這種新型化療方案在改善患者短期生存率的效果不明顯，可能是由于本研究所選樣本量較少所致，今后需在更大量樣本例數(shù)中進一步驗證新型化療方案對患者生存率的影響。

綜上所述，Abraxane 聯(lián)合順鉑化療方案可有效降低食管癌晚期患者的血清腫瘤標記物水平，提高化療效果，且不良反應(yīng)少，有助于改善患者的功能狀態(tài)，但在改善短期生存率的效果不明顯。