陳菊英，王紅哲，練曉珊，吳曉哲

（1.廣州泰和腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部；2.廣州泰和腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣東廣州 510030）

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤。目前，臨床對(duì)NSCLC 的發(fā)病機(jī)制還未完全明確，但已有研究證實(shí)，NSCLC 與長(zhǎng)期吸煙、電離輻射、粉塵吸入及肺部慢性感染相關(guān)[1]。研究顯示，NSCLC 發(fā)病率、惡性程度較高，5 年生存率較低，尤其是晚期NSCLC患者，預(yù)后更差[2]。晚期NSCLC 患者多以化療為主，含鉑類(lèi)藥物的雙藥化療效果得到臨床一致認(rèn)可，在臨床得到廣泛應(yīng)用[3]。但調(diào)查顯示，其化療效果仍存在個(gè)體差異，部分患者仍難以獲得預(yù)期療效[4]。靶向治療是近年來(lái)NSCLC 治療研究熱點(diǎn)，阿帕替尼是抗血管生成制劑，既往多將其用于晚期胃癌的治療[5]。近年來(lái)，廣州泰和腫瘤醫(yī)院將阿帕替尼用于晚期NSCLC 患者，并取得一定成效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年3 月至2022 年3 月在廣州泰和腫瘤醫(yī)院就診的72 例晚期NSCLC 患者作為研究對(duì)象進(jìn)行回顧性分析。根據(jù)不同的治療方案分為觀察組和對(duì)照組，各36 例。觀察組中男、女患者分別為20、16 例；年齡24~71 歲，平均年齡（57.29±14.76）歲；腫瘤分期[6]：Ⅲb 期24 例，Ⅳ期12 例；分化程度：低分化17 例，中高分化19 例；病理分型：鱗癌21 例，腺癌15 例。對(duì)照組中男、女患者均18 例；年齡26~73 歲，平均年齡（58.02±15.81）歲；腫瘤分期：Ⅲb 期26 例，Ⅳ期10 例；分化程度：低分化14 例，中高分化22 例；病理分型：鱗癌19 例，腺癌17 例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05)，有可比性。本研究經(jīng)廣州泰和腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合NSCLC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)肺穿刺病理活檢確診為Ⅲb~Ⅳ期NSCLC；②均為首次接受抗腫瘤治療，至少完成2 周期治療；③患者精神正常，可正常溝通。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者耐受性差，未完成治療者；②臨床資料丟失者；③合并有其他原發(fā)性惡性腫瘤者；④正在接受其他研究治療者。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者行常規(guī)化療治療，即靜脈滴注長(zhǎng)春瑞濱[ 齊魯制藥（海南）有 限 公 司， 國(guó) 藥 準(zhǔn) 字H20093078， 規(guī) 格：1 mL ∶10 mg]25 mg/m2， 第1 天 和 第8 天 使用使；靜脈滴注順鉑（江蘇豪森藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813，規(guī)格：6 mL ∶30 mg）30 mg/m2，第1~3 天使用。21 d 為1 個(gè)周期，至少治療2 個(gè)周期。觀察組患者在此基礎(chǔ)上予以阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格：0.25 g/片）口服治療，0.5 g/次，1 次/d。連續(xù)用藥至出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或患者不能耐受。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者治療效果。在完成2 個(gè)周期治療后參照實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)記錄兩組患者治療效果[7]，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD）。CR：CT 顯示腫瘤完全消失＞4 周；PR：CT 顯示腫瘤病灶最大徑較治療前縮小≥50%，并持續(xù)4 周以上；SD：CT 顯示腫瘤最大徑較治療前縮?。?0%或增加＜25%；PD：CT 顯示腫瘤最大徑較治療前增加≥25%?？陀^緩解率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。比較兩組患者ORR 并根據(jù)CR、PR、SD 及PD 例數(shù)進(jìn)行等級(jí)資料比較，以評(píng)估整體療效。②比較兩組患者預(yù)后情況。自首次用藥后開(kāi)始隨訪，隨訪以電話和入院復(fù)診形式進(jìn)行，記錄兩組患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。隨訪截至2022年6 月。以首次用藥至PD 為PFS，以首次用藥至任何原因死亡為OS。③比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率。參照化療不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）記錄患者不良反應(yīng)情況[8]。④比較兩組患者免疫功能水平。于治療前及治療2 個(gè)周期后抽取患者空腹肘靜脈血3 mL，肝素抗凝后，采用流式細(xì)胞儀[上海聚慕醫(yī)療器械有限公司，國(guó)食藥監(jiān)械（進(jìn)）字2012第2400205號(hào)，型 號(hào)：NovoCyte D2060R] 檢 測(cè)CD3+、CD4+及CD8+T 淋巴細(xì)胞百分比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。預(yù)后生存時(shí)間采用Kaplan Meier 生存曲線描述，組間比較行Log rankχ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較 觀察組患者ORR 比對(duì)照組高，整體療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療效果比較 [例(%)]

2.2 兩組患者預(yù)后情況比較 觀察組患者隨訪3~15個(gè)月，中位隨訪時(shí)間7.52 個(gè)月，生存24 例，總生存率為66.67%，無(wú)進(jìn)展生存10 例，無(wú)進(jìn)展生存率為27.78%。對(duì)照組患者隨訪3~15 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間7.80 個(gè)月，生存18 例，總生存率50.00%，無(wú)進(jìn)展生存5 例，無(wú)進(jìn)展生存率為13.89%。觀察組患者OS 和PFS 長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log rankχ2=3.940，P=0.043），見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 兩組患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間比較

圖2 兩組患者總生存時(shí)間比較

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者治療期間中性粒細(xì)胞減少、高血壓、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制及手足皮膚反應(yīng)等不良反應(yīng)嚴(yán)重程度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

2.4 兩組患者免疫功能水平比較 治療前兩組患者CD3+、CD4+及CD8+T 淋巴細(xì)胞百分比比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后兩組患者CD3+和CD4+T 淋巴細(xì)胞百分比高于治療前，CD8+T淋巴細(xì)胞百分比低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），治療后觀察組患者CD3+和CD4+T 淋巴細(xì)胞百分比高于對(duì)照組，CD8+T 淋巴細(xì)胞百分比低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較（%，±s）

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較（%，±s）

注：與同組治療前比較，*P ＜0.05。

組別 例數(shù) CD3+T 淋巴細(xì)胞百分比 CD4+T 淋巴細(xì)胞百分比 CD8+T 淋巴細(xì)胞百分比治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 36 50.45±10.19 63.38±12.25* 27.81±4.54 33.23±5.16* 32.48±4.31 25.44±3.64*對(duì)照組 36 50.13±9.86 56.58±13.94* 26.97±5.20 30.18±4.89* 33.79±5.15 30.12±4.04*t 值 0.135 2.199 0.730 2.574 1.170 5.164 P 值 0.893 0.031 0.468 0.012 0.246 0.010

3 討論

NSCLC 是國(guó)內(nèi)肺癌主要類(lèi)型，屬于低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌,預(yù)后差,惡性度高,調(diào)查顯示，NSCLC發(fā)病率逐年上升，但早期檢出率低，超過(guò)50%患者被確認(rèn)時(shí)已處于中晚期[9]。因此，化療成為NSCLC主要的治療方案。長(zhǎng)春瑞濱屬第3 代抗腫瘤新藥，可通過(guò)抑制B 淋巴細(xì)胞瘤-2 基因表達(dá)，并激活半胱天冬酶-3 活性發(fā)揮誘導(dǎo)NSCLC 腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。另外，順鉑作為傳統(tǒng)抗腫瘤鉑類(lèi)藥物，已在NSCLC 中廣泛應(yīng)用，其療效已得到臨床認(rèn)可[10]。長(zhǎng)春瑞濱與順鉑聯(lián)合治療被用于晚期NSCLC，可使患者獲得良好的生存效益，《肺癌篩查與管理中國(guó)專家共識(shí) 》[11]還將其作為晚期NSCLC 一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。因此，本研究將該方案作為晚期NSCLC的基礎(chǔ)治療方法。

目前認(rèn)為靶向治療可殺死腫瘤細(xì)胞，而對(duì)鄰近正常組織細(xì)胞的破壞作用小，可實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤患者的個(gè)體化治療，從而顯著提高療效、改善預(yù)后。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）在NSCLC 疾病進(jìn)程中發(fā)揮重要作用，研究證實(shí)VEGF 通過(guò)其受體介導(dǎo)下游信號(hào)通路，促進(jìn)新生血管和細(xì)胞的生成，加快腫瘤生長(zhǎng)[12]。而阿帕替尼則是針對(duì)VEGF 受體的靶向藥物，可抑制VEGF 受體-2 酪氨酸激酶活性，阻斷該信號(hào)通路，抑制腫瘤生長(zhǎng)。既往已被應(yīng)用于治療胃癌、乳腺癌、大腸癌等惡性腫瘤[13]。

本研究將其用于晚期NSCLC 患者，結(jié)果也顯示，治療后觀察組患者療效和ORR 均優(yōu)于對(duì)照組，且PFS 和OS 長(zhǎng)于對(duì)照組，說(shuō)明阿帕替尼能顯著改善晚期NSCLC 患者的預(yù)后。李哲等[14]也認(rèn)為阿帕替尼可抑制VEGF 受體-2 內(nèi)的ATP 結(jié)合位點(diǎn)磷酸化過(guò)程，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成。王學(xué)敏等[15]研究結(jié)果也顯示，聯(lián)合治療較單純化療效果更為顯著，與本研究結(jié)果一致。臨床還有研究表明，阿帕替尼能有效拮抗VEGF，使其處于惰性生長(zhǎng)狀態(tài)，進(jìn)而遏制新生血管形成[16]。另外，本研究還顯示，治療后觀察組患者CD3+和CD4+T 淋巴細(xì)胞水平顯著高于對(duì)照組，CD8+T 淋巴細(xì)胞水平顯著低于對(duì)照組，提示阿帕替尼用于晚期NSCLC 有助于改善患者免疫功能，這可能是因阿帕替尼能阻止腫瘤血管生成，進(jìn)而改善腫瘤微環(huán)境，解除免疫抑制狀態(tài)所致[17]。此外，本研究結(jié)果顯示，治療期間兩組患者均無(wú)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，且兩組患者不良反應(yīng)嚴(yán)重程度無(wú)明顯差異，提示阿帕替尼用于晚期NSCLC 具有較高安全性。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合化療用于晚期NSCLC患者療效顯著，能改善患者預(yù)后，安全性高，值得臨床應(yīng)用。