陸冬慧 萬燕明 藺小培
隨著抗生素的廣泛使用,抗生素相關(guān)性腹瀉(antibiotic-associated diarrhea,AAD)發(fā)生率呈現(xiàn)逐年升高趨勢(shì)[1]。AAD是指抗生素停止使用后2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的無法通過其他原因解釋的腹瀉[2]。AAD可加重細(xì)菌性重癥肺炎患兒的治療負(fù)擔(dān)[3]。目前,關(guān)于AAD方面的研究多集中于風(fēng)險(xiǎn)因素的探討[4-6],尚未有整合AAD風(fēng)險(xiǎn)因素并對(duì)AAD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)個(gè)性化預(yù)測(cè)方面的報(bào)道。本研究旨在探討細(xì)菌性重癥肺炎患兒繼發(fā)AAD的危險(xiǎn)因素,構(gòu)建個(gè)性化的AAD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,并進(jìn)行驗(yàn)證,現(xiàn)報(bào)道如下。
1.1 一般資料 選取2018年3月至2020年5月安徽省婦幼保健醫(yī)院兒科收治的細(xì)菌性重癥肺炎患兒237例,其中男性146例,女性91例。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合第8版《兒科學(xué)》中的細(xì)菌性重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];②病原學(xué)檢查結(jié)果示細(xì)菌檢測(cè)為陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn):①腹瀉與抗生素的使用不相關(guān);②存在其他感染性疾病者。根據(jù)《兒童社區(qū)獲得性重癥肺炎管理指南》[8]中的AAD診斷標(biāo)準(zhǔn)及AAD發(fā)生情況,將237例患兒分為AAD組(n=81)和非AAD組(n=156),本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(編號(hào):YYLL2020-2020FY06-05-01),所有患兒家屬均簽署研究知情同意書。
1.2 方法 回顧性收集患兒4個(gè)部分的臨床資料。①人口學(xué)資料:性別、年齡;②實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo):白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白和中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù);③住院期間是否行機(jī)械通氣治療;④抗生素使用情況:包括不同患兒的抗生素具體應(yīng)用情況、是否聯(lián)用抗生素、抗生素使用時(shí)間(若同時(shí)聯(lián)用多種抗生素,以使用時(shí)間最長(zhǎng)的一種抗生素應(yīng)用時(shí)間作為評(píng)估患兒抗生素使用時(shí)間)。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件Stata 15.0和R軟件(R 3.6.1)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)數(shù)資料用率表示,采用χ2檢驗(yàn);采用logistic回歸方程篩選患兒繼發(fā)AAD的危險(xiǎn)因素,采用R(R 3.6.1)中的rms程序包繪制列線圖,采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線、校準(zhǔn)曲線和臨床決策分析(decision curve analysis,DCA)曲線評(píng)估列線圖模型的預(yù)測(cè)能力。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 細(xì)菌性重癥肺炎患兒繼發(fā)AAD的單因素分析 本研究參照既往研究[3,9]分析方法,將年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)和抗生素使用時(shí)間這5個(gè)連續(xù)性變量轉(zhuǎn)換成二分類變量進(jìn)行分析。單因素分析表明,年齡≤2歲、白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥15×109/L、C反應(yīng)蛋白≥5 mg/L、抗生素使用時(shí)間≥5 d、聯(lián)用抗生素、使用紅霉素、使用頭孢吡肟、使用頭孢哌酮-舒巴坦鈉及使用哌拉西林-他唑巴坦組間分布比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。
表1 細(xì)菌性重癥肺炎患兒繼發(fā)AAD危險(xiǎn)因素的單因素分析[例(%)]
續(xù)表1
2.2 多因素分析 依據(jù)單因素分析中篩選出的9個(gè)變量構(gòu)建多因素logistic回歸分析模型,變量篩選采用進(jìn)入法。自變量的賦值情況:年齡≤2歲(是=1,否=0)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥15×109/L(是=1,否=0)、C反應(yīng)蛋白≥5 mg/L(是=1,否=0)、抗生素使用時(shí)間≥5 d(是=1,否=0)、聯(lián)用抗生素(是=1,否=0)、使用紅霉素(是=1,否=0)、使用頭孢吡肟(是=1,否=0)、使用頭孢哌酮-舒巴坦鈉(是=1,否=0)、使用哌拉西林-他唑巴坦(是=1,否=0)。因變量:AAD=1,非AAD=0。結(jié)果顯示,年齡≤2歲,白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥15×109/L、C反應(yīng)蛋白≥5 mg/L、抗生素使用時(shí)間≥5 d、聯(lián)用抗生素、使用頭孢哌酮-舒巴坦鈉、使用哌拉西林-他唑巴坦為細(xì)菌性重癥肺炎患兒繼發(fā)AAD的危險(xiǎn)因素 (P<0.05)。見表2。
表2 AAD發(fā)生的多因素logistic回歸分析結(jié)果
2.3 預(yù)測(cè)細(xì)菌性重癥肺炎患兒繼發(fā)AAD風(fēng)險(xiǎn)模型的構(gòu)建及預(yù)測(cè)效率評(píng)價(jià) 采用“rms”程序包繪制預(yù)測(cè)細(xì)菌性重癥肺炎患兒繼發(fā)AAD風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型。見圖1。列線圖模型的解讀方式為,圖中7個(gè)變量所在橫軸的取值向上做一垂線,得到“Points”橫軸上的一個(gè)具體分?jǐn)?shù),將7個(gè)變量的分?jǐn)?shù)相加得到總分,在“Total Points”橫軸上找到總分的位置,向下做一垂線,對(duì)應(yīng)“Risk”橫軸上的具體值即為AAD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
圖1 AAD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖預(yù)測(cè)模型
2.4 列線圖預(yù)測(cè)模型的臨床適用性分析 繪制列線圖模型的DCA曲線。見圖2。由DCA曲線可知,當(dāng)繼發(fā)AAD的閾值概率為0.08~0.70時(shí),采用列線圖模型所得的臨床凈獲益水平最高。
圖2 列線圖模型的DCA曲線
2.5 列線圖預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)效率分析 以列線圖分析所得的預(yù)測(cè)概率作為檢驗(yàn)變量,以AAD發(fā)生情況(發(fā)生=1,未發(fā)生=0) 作為狀態(tài)變量,采用Stata 15.0繪制列線圖模型的ROC曲線。見圖3。由列線圖模型的ROC曲線下面積可知,列線圖模型具有較好的區(qū)分度(AUC=0.811,95%CI:0.754~0.869)。采用計(jì)算機(jī)模擬重采樣的方式(Bootstrap法,重采樣500次)進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,內(nèi)部驗(yàn)證后列線圖的Harrell’s C-index為0.788。見圖4B。由Hosmer-Leweshow偏差性檢驗(yàn)結(jié)果(χ2=8.240,P=0.411)和圖4的校準(zhǔn)曲線可知,列線圖模型的預(yù)測(cè)概率與患兒AAD的實(shí)際發(fā)生率之間具有較好的一致性。
圖3 列線圖的ROC曲線
注:A為內(nèi)部驗(yàn)證前的校準(zhǔn)曲線;B為內(nèi)部驗(yàn)證后的校準(zhǔn)曲線。
細(xì)菌性重癥肺炎患兒繼發(fā)AAD的發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)較復(fù)雜,主要與抗生素引起機(jī)體益生菌減少或腸道菌群失調(diào)有關(guān)。若患兒繼發(fā)的AAD得不到及時(shí)的治療,則可能引起嚴(yán)重后果,甚至死亡[10-11]。
列線圖作為一種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具,具有可視化的特點(diǎn)[12-13],其在風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方面更直觀、準(zhǔn)確。目前已有預(yù)測(cè)重癥肺炎患兒不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)[14]、預(yù)測(cè)小兒營(yíng)養(yǎng)缺鐵性貧血風(fēng)險(xiǎn)[15]、預(yù)測(cè)小兒病毒性腦膜炎風(fēng)險(xiǎn)[16]等方面的列線圖研究報(bào)道,但是尚未有細(xì)菌性重癥肺炎患兒繼發(fā)AAD風(fēng)險(xiǎn)方面的列線圖研究報(bào)道,為了兒科醫(yī)護(hù)人員更好開展細(xì)菌性重癥肺炎患兒繼發(fā)AAD的篩查和干預(yù),本研究構(gòu)建了細(xì)菌性重癥肺炎患兒繼發(fā)AAD風(fēng)險(xiǎn)的列線圖預(yù)測(cè)模型。模型顯示,年齡≤ 2歲,白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥15×109/L、C反應(yīng)蛋白≥5 mg/L、抗生素使用時(shí)間≥5 d、聯(lián)用抗生素、使用頭孢哌酮-舒巴坦鈉、使用哌拉西林-他唑巴坦為細(xì)菌性重癥肺炎患兒繼發(fā)AAD的危險(xiǎn)因素 (P<0.05)。
既往研究[17]表明,細(xì)菌性重癥肺炎患兒年齡與AAD的發(fā)生率有關(guān),與本研究結(jié)果一致,分析其原因可能與2歲以下兒童腸壁通透性較高有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn),白細(xì)胞計(jì)數(shù)和C反應(yīng)蛋白增高均是繼發(fā)AAD的危險(xiǎn)因素,與王琦婧等[6]的研究結(jié)果一致,這可能是因?yàn)榘准?xì)胞計(jì)數(shù)與C反應(yīng)蛋白水平通常與感染的嚴(yán)重程度相關(guān),當(dāng)患兒C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高時(shí),提示患兒的病情變重,在此狀態(tài)下聯(lián)用抗菌藥物的概率更高,由此導(dǎo)致菌群失調(diào)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。
本研究顯示,使用哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦是患兒繼發(fā)AAD的危險(xiǎn)因素,與既往研究[3,9]結(jié)果一致。哌拉西林/他唑巴坦是哌拉西林與不可逆β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦的聯(lián)合制劑[18],而注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦和第三代頭孢菌素頭孢哌酮的復(fù)方制劑[19]。研究[18,20]認(rèn)為,選用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑會(huì)導(dǎo)致腸道條件致病菌增加,由此增加患兒繼發(fā)AAD的風(fēng)險(xiǎn)??股厥褂脮r(shí)間≥5 d和聯(lián)用抗生素是繼發(fā)AAD的風(fēng)險(xiǎn)因素,與既往文獻(xiàn)[21]報(bào)道相符,即應(yīng)用抗生素種類越多、抗菌藥物應(yīng)用時(shí)間越長(zhǎng),越容易導(dǎo)致耐藥菌株增加、菌群失調(diào)。本研究構(gòu)建的細(xì)菌性重癥肺炎患兒繼發(fā)AAD風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型經(jīng)ROC曲線AUC、H-L偏差性檢驗(yàn)和DCA曲線分析表明,該模型能夠較為可靠地預(yù)測(cè)細(xì)菌性重癥肺炎患兒繼發(fā)AAD的發(fā)生概率。
綜上所述,本研究構(gòu)建的列線圖模型可用于協(xié)助兒科醫(yī)務(wù)人員篩選出高AAD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重癥肺炎患兒,加以重視并采用相應(yīng)預(yù)防干預(yù)措施,以降低AAD的發(fā)生率,但同時(shí)本研究樣本量較小,僅進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,所得結(jié)果還需今后前瞻性大樣本隊(duì)列研究等進(jìn)一步證實(shí)。