張 彥 劉孟華 石碧銳 張 麗

產(chǎn)后抑郁癥(postpartum depression，PPD)是指產(chǎn)婦分娩后出現(xiàn)的一系列精神異常與行為障礙，其病因較為復(fù)雜。與其他生理階段相比，產(chǎn)后的女性不論是激素、神經(jīng)遞質(zhì)還是代謝水平都和其他時期不同，這就使PPD病因呈現(xiàn)出復(fù)雜性，與單純的抑郁癥有明顯區(qū)別[1]。目前，藥物與心理治療是PPD主要的治療手段。鑒于產(chǎn)婦身心情況特殊，PPD在人體上的研究很難順利開展，存在著許多局限性，所以PPD發(fā)病相關(guān)機制的闡明和藥物研發(fā)都十分依賴于模型的成功構(gòu)建。常用PPD模型包括激素誘導(dǎo)模型、應(yīng)激模型和轉(zhuǎn)基因動物模型，不同PPD模型優(yōu)缺兼具，如何選用合適的模型為PPD臨床治療和病因闡明提供基礎(chǔ)值得研究者深入探討。本文針對PPD研究現(xiàn)狀，綜述了PPD病因、臨床治療、常用的動物模型及其評價方法，為進一步研究PPD提供參考。

1 PPD的病因

1.1 性腺類固醇激素分泌失調(diào) 持續(xù)給予嚙齒類動物高水平的妊娠相關(guān)激素(雌二醇和孕酮)并突然停撤，會在嚙齒類動物中產(chǎn)生“類似抑郁”的癥狀[2]，提示性腺類固醇可能參與PPD的發(fā)生。一些轉(zhuǎn)位蛋白如18 kDa轉(zhuǎn)位蛋白(18kDa translocator protein,TSPO)主要位于神經(jīng)系統(tǒng)類固醇合成細(xì)胞的線粒體外膜上，其主要功能之一是將膽固醇轉(zhuǎn)運到線粒體中，這是類固醇合成的先決過程[3]。Li等[4]用TSPO配體治療PPD大鼠，發(fā)現(xiàn)其能提高TSPO水平并減輕大鼠產(chǎn)后的抑郁樣行為；此外，在對入院產(chǎn)婦進行研究中發(fā)現(xiàn)，PPD的發(fā)生可能與血清雌二醇、孕酮水平的急劇降低相關(guān)，并且雌二醇、孕酮水平變化越大，產(chǎn)婦越容易患抑郁癥。激素水平迅速下降一方面會直接導(dǎo)致腦內(nèi)兒茶酚胺的作用能力下降，另一方面可引起腦組織中神經(jīng)遞質(zhì)水平發(fā)生變化，從而引發(fā)相應(yīng)的抑郁情緒和行為改變[5]。這些結(jié)果均提示：PPD的發(fā)生可能是由產(chǎn)前妊娠相關(guān)激素維持在高水平狀態(tài)而產(chǎn)后迅速下降導(dǎo)致的。

1.2 下丘腦-垂體-腎上腺軸調(diào)節(jié)失調(diào) 抑郁癥通常與皮質(zhì)醇(corticosterone, CORT)增多和下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPAA)功能異常有關(guān)[6]，HPAA能釋放皮質(zhì)醇相關(guān)激素，以應(yīng)對壓力，控制應(yīng)激反應(yīng)。給予嚙齒動物高劑量皮質(zhì)醇對調(diào)節(jié)母性行為十分重要，比如產(chǎn)后服用高劑量皮質(zhì)醇會增加母鼠的抑郁樣行為，且無論是在孕期還是產(chǎn)后使用高劑量的皮質(zhì)醇都能改變母鼠對仔鼠的護理行為，如減少了筑巢時間和哺乳時間[7]。

1.3 炎癥反應(yīng) 免疫系統(tǒng)、細(xì)胞因子也參與了PPD的發(fā)生和發(fā)展[4,8]。在產(chǎn)后，與嚴(yán)重抑郁障礙有關(guān)的大腦區(qū)域其細(xì)胞因子的水平會發(fā)生顯著變化，如大鼠腦內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)白細(xì)胞介素(interleukin-1β, IL-1β)水平顯著降低，而IL-6和IL-4水平顯著升高[8]，這與是否有額外的應(yīng)激源無關(guān)。NOD樣受體蛋白3(NOD-like receptor protein 3, NLRP3)炎性體的缺乏可改善小鼠抑郁樣行為，并且Caspase-1和NLRP3 mRNA水平在抑郁癥患者血細(xì)胞中增加[9]，提示PPD也可能與炎癥反應(yīng)相關(guān)。

1.4 腦電生理變化 PPD婦女在靜息狀態(tài)下(即在沒有任何特定外部刺激的情況下)發(fā)生的大腦活動經(jīng)常出現(xiàn)偏側(cè)化[10]，如與健康產(chǎn)后婦女相比，PPD患者左側(cè)額葉在靜息狀態(tài)下活動較少，而右側(cè)的活動較多。通過磁共振功能成像顯示PPD患者多個腦區(qū)圖像中峰值t較低，說明在靜息狀態(tài)下PPD患者各個腦區(qū)之間的連通性降低，其中包括皮質(zhì)和皮質(zhì)邊緣，杏仁核(amygdala,AMG)、前扣帶回皮質(zhì)(anterior cingulate cortex, ACC)、前額葉背外側(cè)皮質(zhì)(Dorsolateral Prefrontal Cortex, DLPFC)和海馬之間的連接明顯減弱。海馬體容易受到壓力的影響，并在抑郁癥中發(fā)揮重要作用；抑郁癥患者可能表現(xiàn)為海馬體積減小[11]。在成人中，慢性應(yīng)激和高水平的皮質(zhì)酮都抑制海馬神經(jīng)發(fā)生，提示在神經(jīng)發(fā)生、皮質(zhì)酮和抑郁癥之間存在聯(lián)系[12]。

1.5 遺傳因素 目前，關(guān)于PPD的發(fā)病傾向于多基因遺傳模式。與正常人相比，PPD患者有雌激素受體α基因、單胺氧化酶A等多個基因表達(dá)具有差異[13-14]。陳麗華等[15]發(fā)現(xiàn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)基因和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-Omethyl transferase, COMT)基因的某些位點發(fā)生突變與高領(lǐng)產(chǎn)婦PPD存在明顯的相關(guān)性。

1.6 其他因素 妊娠時期各方面的應(yīng)激壓力也被證明可以誘導(dǎo)母親產(chǎn)后出現(xiàn)抑郁樣行為、改變母親的護理行為，并對幼崽產(chǎn)生有害的影響[16-18]。慢性壓力應(yīng)激主要包括婚姻問題、社會經(jīng)濟地位低、缺乏社會支持、婆媳關(guān)系不佳、對產(chǎn)后母親照顧減少、生活環(huán)境差等一系列負(fù)性生活事件及家庭社會方面的因素[19]，均與PPD發(fā)生相關(guān)[14,20]。另外，分娩方式比如剖宮產(chǎn)會增加PPD的發(fā)生率[21]。

2 PPD的治療

2.1 心理治療 由于藥物有從乳汁進入嬰兒體內(nèi)的風(fēng)險，并且哺乳期女性一般不會輕易選擇給孩子斷奶，所以對于輕至中度的PPD，可優(yōu)先選擇心理治療，無需轉(zhuǎn)診到精神科即可處理。心理治療主要包括支持性心理治療、認(rèn)知行為治療、家庭治療等[14]，其中認(rèn)知行為療法最為常用。認(rèn)知行為治療的重點是改變患者不健康的思維習(xí)慣、思維觀念或是思維推理方式并落實到行為上，逐步調(diào)整。何雪雪等[22]研究表明，采用多種心理干預(yù)手段，如音樂治療、認(rèn)知行為治療、團體心理治療及心理健康教育可以有效減輕孕產(chǎn)婦的焦慮、抑郁情緒。如果經(jīng)心理治療后癥狀無改善或治療應(yīng)答效果不佳，更嚴(yán)重者出現(xiàn)傷害自己或他人的觀念、躁狂及精神病性癥狀時，則需轉(zhuǎn)診至精神科并使用藥物治療。

2.2 藥物治療 由于藥物很可能通過哺乳期婦女的乳汁傳遞給嬰兒，用藥前需對藥物的潛在風(fēng)險和好處進行嚴(yán)格的評估。目前，針對PPD治療藥物主要包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRIs)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥、雌激素等[14]。SSRIs為治療此類患者的一線藥物，代表藥物有氟西汀、帕羅西汀、舍曲林等，對于使用母乳喂養(yǎng)的健康足月兒而言，此類藥物一般可與母乳兼容。針對新發(fā)的PPD患者，通常推薦使用舍曲林為一線治療藥物。舍曲林是強效、選擇性的神經(jīng)元5-羥色胺再攝取抑制劑，其服用后進入乳汁的量較少?？紤]到產(chǎn)后生理的變化對藥物消除速率的影響，專家建議從低劑量開始，慢慢增加劑量，并仔細(xì)監(jiān)測新生兒的不良反應(yīng)，靶劑量應(yīng)該是最低有效劑量[23]，待到療效滿意后，繼續(xù)服用舍曲林還可有效地防止疾病的復(fù)發(fā)和再發(fā)。對藥物的選擇需要考慮個體化差異，比如對于復(fù)雜或耐藥的病例，可能需要使用苯二氮類藥物、抗精神病藥物和情緒穩(wěn)定劑進行增強治療[24]。

對于心理治療及藥物治療都無效的重度PPD，建議進行長期住院治療。由于重度PPD患者容易出現(xiàn)自殺甚至殺嬰現(xiàn)象，所以需要在醫(yī)院進行系統(tǒng)性的積極治療，可聯(lián)合藥物、心理及物理康復(fù)治療，并及時調(diào)整生活及飲食狀態(tài)。物理治療包括經(jīng)顱磁刺激技術(shù)(transcranial magnetic stimulation,TMS)、電休克治療(electroconvulsive therapy, ECT)等。

2.3 其他治療 研究[24-25]表明，富含Ω-3的人工魚油可改善PPD大鼠的抑郁樣行為，并顯著降低體內(nèi)皮質(zhì)酮及促炎細(xì)胞因子含量。產(chǎn)時、產(chǎn)后護理，如生產(chǎn)時由丈夫及助產(chǎn)士陪伴、產(chǎn)后讓家庭成員理解關(guān)心產(chǎn)婦等也可改善產(chǎn)后抑郁癥狀[26]。

3 PPD的主要動物模型及評價指標(biāo)

3.1 激素誘導(dǎo)模型

3.1.1 激素模擬妊娠(hormone-simulated pseudopregnancy, HSP)后激素停撤模型 該模型的方法是對母鼠進行去卵巢手術(shù)，術(shù)后每天注射不同比例生殖激素(低劑量的苯甲酸雌二醇2.5 μg和高劑量的黃體酮4 mg)連續(xù)16 d，從第17天到第23天，雌二醇的劑量增加到50 μg，并于術(shù)后第24天(生產(chǎn)第1天)突然停撤注射[20,27]。其優(yōu)點是母鼠體內(nèi)的雌性激素在一個相對可控的水平里，重復(fù)性好，個體差異較?。蝗秉c是不能很好地模仿臨床上社會關(guān)系導(dǎo)致的PPD癥狀，操作難度相比于社會應(yīng)激模型更高。另外，停用雌二醇可使大鼠出現(xiàn)快感減退，而對人類無影響，所以復(fù)雜的生殖激素環(huán)境不能僅靠停用雌二醇來模擬[28]。

3.1.2 持續(xù)給予高水平的皮質(zhì)醇模型 該模型是由Brummelte等[7,12,29]發(fā)展起來。高水平皮質(zhì)醇的長期治療對產(chǎn)婦保健、海馬細(xì)胞增殖和抑郁樣行為有負(fù)面影響，可作為PPD的有效動物模型。建立該模型一般是在母鼠分娩后2～24 d，每天皮下注射CORT[27]，或者自受孕第1天起，每天皮下注射1 mL/(kg·d)的生理鹽水，受孕第15天起，皮下注射0.2 mg/(kg·d)的地塞米松磷酸鈉，直到22或23天后產(chǎn)崽[30]。其優(yōu)勢是能更好地控制母鼠體內(nèi)的激素水平，減少個體差異性。

3.2 應(yīng)激模型

3.2.1 慢性社會應(yīng)激(chronic social stress，CSS)模型 Carini等[31]利用雄性入侵者作為應(yīng)激源來觀察其對哺乳期大鼠的影響，建立慢性社會應(yīng)激的PPD模型。此模型也可結(jié)合其他壓力應(yīng)激如適當(dāng)禁食和水、改變生存環(huán)境(潮濕墊料、明暗交替)、電擊或束縛等刺激來誘導(dǎo)建立PPD模型[32]。有些研究者可能會采用與CSS相似的慢性不可預(yù)知的輕度應(yīng)激模型(chronic unpredictable mild stress,CUMS)或者是慢性不可預(yù)測應(yīng)激模型(chronic unpredictable stress,CUS)，CUMS和CUS的應(yīng)激源與CSS類似，包括明暗交替、鼠籠傾斜、飲食剝奪、通宵照明、生存空間縮小等[33]，小鼠被暴露于各種隨機安排的、低強度的社會和環(huán)境應(yīng)激源中，每天2～3次，持續(xù)4～8周[9,11]。其強調(diào)所有的應(yīng)激源都是單獨和連續(xù)施加的，貫穿整個白天和夜晚，并且為了防止習(xí)慣性和確保應(yīng)激源的不可預(yù)測性，所有應(yīng)激源被隨機安排在1周的時間內(nèi)，并在整個實驗期間重復(fù)[34]。單純的妊娠應(yīng)激模型、CUMS模型、CUS模型與CSS模型的不同之處在于CSS主要是利用引入雄性入侵者來模仿社會應(yīng)激并結(jié)合其他刺激作為輔助，這種模型的優(yōu)勢是引入社會影響因素，能較真實地模擬PPD患者的某些病因。

3.2.2 習(xí)得性無助(learned helplessness，LH)模型 LH模型是經(jīng)多次給予實驗動物難以忍受的不可逃避的刺激(如電擊)，即便在可逃避的環(huán)境中，也呈現(xiàn)出逃避行為缺失。LH行為和抑郁癥有非常類似的表現(xiàn)，而且多種抗抑郁藥也被證明可改善實驗動物L(fēng)H的行為[35]。Kurata等[36]在研究LH模型產(chǎn)后抑郁狀態(tài)對子代的影響中發(fā)現(xiàn)，LH大鼠在哺乳期對幼崽的關(guān)愛行為減少，抑郁樣行為增加，這說明了LH模型在PPD動物模型中的可用性。此模型與人類長期受到輕中度應(yīng)激(外來刺激傷害事件)患抑郁癥的疾病發(fā)展歷程相似，也能很好地模仿PPD患者的病因。

3.2.3 母子分離模型(maternal separation models，MS) 母嬰分離模型被廣泛應(yīng)用于對母鼠和仔鼠的研究，每次母嬰分離的時間長短和持續(xù)天數(shù)的不同都對母鼠和雌性/雄性仔鼠有不同程度的影響[37-39]。具體操作一般是在仔鼠出生后的2～14 d或2～21 d，每天將仔鼠與母鼠分離3～6 h不等。該模型的優(yōu)點是能較真實地模擬社會壓力應(yīng)激而導(dǎo)致的社會關(guān)系破裂，且該模型也多用于研究早期應(yīng)激對后代的影響。

3.3 轉(zhuǎn)基因抑郁動物模型 目前，轉(zhuǎn)基因抑郁大鼠有Wistar Kyoto(WKY)大鼠、Flinders Sensitive line(FSL)大鼠等[40-42]。FSL模型是通過選擇性飼養(yǎng)對膽堿能激動劑敏感的SD大鼠而建立的，其在與抑郁癥相關(guān)的中樞神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)和外周激素系統(tǒng)方面不同于普通大鼠；WKY大鼠則表現(xiàn)出對壓力的敏感性，同時表現(xiàn)出非源于壓力的特征性抑郁樣行為，并且在神經(jīng)化學(xué)系統(tǒng)和外周激素方面不同于普通大鼠[41]。轉(zhuǎn)基因抑郁動物模型的優(yōu)點是模型穩(wěn)定、個體差異小、重現(xiàn)性較高。

3.4 評價指標(biāo)

3.4.1 行為學(xué)指標(biāo)評價 由于臨床上確診產(chǎn)后抑郁主要是通過產(chǎn)后婦女自身的心理情感描述和異常行為的表達(dá)以及產(chǎn)后抑郁篩查量表來評定，所以評判產(chǎn)后抑郁模型是否建立成功，動物的行為學(xué)評價是極其重要的一個指標(biāo)。行為學(xué)指標(biāo)主要包括糖水偏愛實驗、曠場實驗、強迫游泳實驗、懸尾實驗等(表1)。需要注意的是，不論是人類還是實驗動物，其在抑郁樣行為上的表達(dá)都是有高度異質(zhì)性的，患者表現(xiàn)出不同的抑郁情緒或快感缺乏癥狀，但不一定所有癥狀都有[43]。

表1 PPD動物模型行為學(xué)評價方法

3.4.2 生理學(xué)指標(biāo)評價 目前，關(guān)于PPD的生理學(xué)指標(biāo)研究較少，主要有4類：①與HPA軸相關(guān)激素，包括促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone, CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)和CORT；②雌性激素，如雌二醇和孕酮；③中樞單胺神經(jīng)遞質(zhì)，如五羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺和體內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；④一些與炎癥反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子，如IL-1β、IL-6及腫瘤壞死因子-α等，對具有特異性的生理學(xué)指標(biāo)尚需進一步研究。

4 小結(jié)與展望

PPD發(fā)病率高，不管是對母親還是胎兒都有諸多不良的影響。然而，人類對于其病因和相關(guān)生物學(xué)機制知之甚少。該疾病的研究也主要取決于動物模型，因此成功的模型構(gòu)建是研究該疾病的前提。但目前各種動物模型發(fā)生的病理、生理機制各異，且實驗動物存在個體差異，很難保證不出現(xiàn)假陽性的結(jié)果，且每種模型可能只能表現(xiàn)出抑郁癥的某一方面癥狀，存在局限性[27,33]，所以將多種模型結(jié)合來提高實驗結(jié)果的可信性值得考慮。對于行為學(xué)評價指標(biāo)，每種試驗也只能評判出某一方面行為特征，也存在著較大的局限性，故目前傾向于用多種測試來分析最終結(jié)果，但要考慮測試相互之間的影響。如何合理的結(jié)合多種模型和行為學(xué)評價指標(biāo)是目前研究的難點，并且由于實驗動物品系、時間、實驗環(huán)境等各種因素不同，實驗結(jié)果差異也很大，特別是對于某些造模方法和行為學(xué)測試需要建立一套完整的標(biāo)準(zhǔn)操作程序。

隨著臨床對新型的抗產(chǎn)后抑郁藥物需求的不斷增加，動物模型構(gòu)建和行為評價指標(biāo)的不斷改進對PPD的病因和機制研究具有重要意義，也將為新型PPD藥物的開發(fā)和研究提供較大的幫助。