趙 倩 楊雪梅 唐海燕

作者單位: 244000 安徽銅陵 銅陵市婦幼保健院檢驗(yàn)科(趙倩，楊雪梅),婦產(chǎn)科(唐海燕)

子癇前期(preeclampsia, PE)屬于妊娠期特有的一種妊娠并發(fā)癥，主要臨床表現(xiàn)為血壓和尿蛋白水平持續(xù)升高，是妊娠期高血壓較為嚴(yán)重的狀態(tài)，目前其發(fā)病機(jī)制尚未明確，有研究[1]推測(cè)炎癥、氧化應(yīng)激以及內(nèi)皮細(xì)胞損傷可能參與PE的發(fā)生。根據(jù)PE病情嚴(yán)重程度可分為輕度PE與重度PE，重度PE進(jìn)展較快，且會(huì)伴有多器官功能衰竭等癥狀，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦發(fā)病、胎盤(pán)早剝、胎兒腦水腫，甚至死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥的主要原因[2]。相關(guān)研究[3]表明,PE患者同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)、D-二聚體(D-dimer, D-D)、尿酸(uric acid, UA)水平均表達(dá)異常，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)[4-5]顯示目前對(duì)于PE患者Hcy、D-D、UA的研究多為單指標(biāo)與病情嚴(yán)重程度及妊娠結(jié)局之間的相關(guān)性探討，而Hcy、D-D、UA聯(lián)合檢測(cè)用于PE診斷及重度PE預(yù)測(cè)方面的研究卻鮮見(jiàn)報(bào)道。鑒于此，本研究對(duì)Hcy、D-D、UA聯(lián)合檢測(cè)在PE診斷及重度PE預(yù)測(cè)中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行探討，以期為PE的臨床診斷與病情嚴(yán)重程度評(píng)估提供理論依據(jù)，現(xiàn)匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年1月至2022年4月銅陵市婦幼保健院收治的229例孕婦的臨床資料，分為PE組148例與非PE組81例，同時(shí)根據(jù)PE病情嚴(yán)重程度將PE患者分為輕度PE組85例與重度PE組63例。其中PE組孕婦年齡20～43歲，平均(32.16±5.37)歲；非PE組孕婦年齡20～42歲，平均(31.83±5.28)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參照《婦產(chǎn)科學(xué)》第八版PE診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]。輕度PE：孕20周后產(chǎn)婦收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)，舒張壓≥90 mmHg，且24 h尿蛋白≥0.3 g或隨機(jī)尿蛋白(+)；出現(xiàn)以下任一種情況均可診斷為重度PE：①收縮壓≥160 mmHg，舒張壓≥110 mmHg；②24 h尿蛋白≥5 g，或隨機(jī)尿蛋白(+++)及以上；③血肌酐≥160 μmol/L；④血小板<100×109/L；⑤患者乳酸脫氫酶水平升高；⑥患者血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高；⑦胎兒生長(zhǎng)受限或羊水過(guò)少；⑧上腹部疼痛、持續(xù)頭痛或視覺(jué)障礙。(2)18.5 kg/m2≤孕前身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)<28 kg/m2；(3)孕婦年齡<45歲；(4)均發(fā)病于孕28周前；(5)所有孕婦均簽署知情同意書(shū)，且本研究已通過(guò)本院倫理委員會(huì)審核(審批號(hào)：2020001)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕婦臨床資料不完整；②孕婦雙胎妊娠或多胎妊娠；③孕婦合并妊娠期糖尿病或原發(fā)性高血壓等基礎(chǔ)疾??；④孕婦伴有免疫系統(tǒng)疾病或凝血功能障礙；⑤孕婦合并心臟病或肝腎等重要臟器功能障礙性疾病；⑥孕婦依從性差并主動(dòng)退出本研究。兩組孕婦平均年齡、平均身高、孕前BMI等基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組孕婦基線資料比較

1.2 觀察指標(biāo)及測(cè)定方法 收集所有孕婦年齡等基線資料以及Hcy、D-D、UA水平。

于清晨抽取所有孕婦(孕20周后)空腹外周肘靜脈血3～5 mL于真空負(fù)壓管中，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min(離心半徑12 cm)分離血清(血漿)待測(cè)，血清Hcy、UA水平采用貝克曼AU-5800型全自動(dòng)生化分析儀(試劑由九強(qiáng)生物試劑有限公司提供)進(jìn)行測(cè)定；血漿D-D水平采用賽科希德SF-8200進(jìn)行測(cè)定，以上操作均嚴(yán)格按照檢驗(yàn)科相關(guān)操作規(guī)程完成。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦血壓、剖宮產(chǎn)史及24 h尿蛋白比較 PE組孕婦收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓、剖宮產(chǎn)史比例以及24 h尿蛋白均高于非PE組(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組孕婦血壓、剖宮產(chǎn)史及24 h尿蛋白比較

2.2 兩組孕婦Hcy、D-D及UA水平比較 PE組孕婦Hcy、D-D及UA水平均高于非PE組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組孕婦Hcy、D-D及UA水平比較

2.3 Hcy、D-D、UA單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)用于PE診斷的ROC曲線分析 使用AUC值在SPSS變量視圖界面中對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行定義，“診斷結(jié)果”欄中，1定義為陽(yáng)性，2定義為陰性；在SPPS數(shù)據(jù)視圖界面中輸入數(shù)據(jù)構(gòu)建ROC曲線，比較Hcy、D-D、UA三指標(biāo)對(duì)PE的診斷效能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Hcy、D-D、UA的AUC值依次為0.829、0.786、0.721；當(dāng)Hcy截?cái)嘀禐?0.76 μmol/L時(shí)，其靈敏度為84.46%，特異度為88.89%，而D-D和UA診斷PE的效能相對(duì)較弱。兩指標(biāo)聯(lián)合(Hcy+UA、D-D+UA、Hcy+D-D)診斷PE的AUC值依次為0.921、0.903、0.945，靈敏度依次為88.51%、85.14%、92.57%，特異度依次為91.36%、87.65%、93.83%，表明Hcy+D-D聯(lián)合診斷PE的效能優(yōu)于Hcy+UA、D-D+UA。Hcy+D-D+UA聯(lián)合檢測(cè)用于PE診斷的AUC值為0.976，靈敏度為98.65%，特異度為97.53%。見(jiàn)圖1，表4。

表4 Hcy、D-D、UA單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)用于PE診斷的ROC曲線分析

注：Hcy為半胱氨酸；D-D為D-二聚體；UA為尿酸。

2.4 輕度PE組與重度PE組患者Hcy、D-D及UA水平比較 重度PE組患者Hcy、D-D及UA水平均分別高于輕度PE組(均P<0.05)。Pearson相關(guān)分析表明PE患者Hcy水平分別與D-D、UA水平呈正相關(guān)(r=0.739、0.861,P均<0.05)，D-D水平與UA水平呈正相關(guān)(r=0.708,P<0.05)；而Hcy、D-D及UA水平分別與PE嚴(yán)重程度均呈正相關(guān)(r=0.654、0.813、0.776,P均<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 輕度PE組與重度PE組患者Hcy、D-D及UA水平比較

2.5 Hcy、D-D、UA單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)用于重度PE預(yù)測(cè)的ROC曲線分析 以診斷在SPSS變量視圖界面中對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行定義，“診斷結(jié)果”欄中，1定義為陽(yáng)性，2定義為陰性；在SPPS數(shù)據(jù)視圖界面中輸入數(shù)據(jù)構(gòu)建ROC曲線，Hcy、D-D、UA的AUC值依次為0.816、0.751、0.695，表明Hcy的診斷效能優(yōu)于D-D和UA；當(dāng)Hcy截?cái)嘀禐?2.84 μmol/L時(shí)，其靈敏度為74.60%，特異度為80.00%，而D-D和UA診斷重度PE的效能相對(duì)較弱。兩指標(biāo)(Hcy+UA、D-D+UA、Hcy+D-D)聯(lián)合檢測(cè)用于重度PE預(yù)測(cè)的AUC值依次為0.889、0.837、0.913，靈敏度依次為79.37%、76.19%、84.13%，特異度依次為85.88%、82.35%、90.59%，表明Hcy+D-D聯(lián)合檢測(cè)用于重度PE預(yù)測(cè)的效能優(yōu)于Hcy+UA、D-D+UA。Hcy+D-D+UA聯(lián)合檢測(cè)對(duì)重度PE預(yù)測(cè)的AUC值為0.941，靈敏度為90.48%，特異度為95.29%，表明Hcy+D-D+UA聯(lián)合檢測(cè)用于重度PE預(yù)測(cè)的效能更優(yōu)。見(jiàn)表6，圖2。

表6 Hcy、D-D、UA單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)用于重度PE預(yù)測(cè)的ROC曲線分析

注：Hcy為半胱氨酸；D-D為D-二聚體；UA為尿酸。

3 討論

與輕度PE相比較，重度PE病情相對(duì)危險(xiǎn)，且患者發(fā)生昏迷、抽搐、心力衰竭以及胎盤(pán)早剝等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較高，甚至可導(dǎo)致胎死腹中[8-9]。雖然PE的發(fā)病機(jī)制尚未明確，但學(xué)者們[10-11]普遍認(rèn)為PE的發(fā)生與炎癥、胰島素抵抗、遺傳因素、氧化應(yīng)激以及內(nèi)皮細(xì)胞損傷等多種因素有關(guān)。通過(guò)對(duì)PE早期鑒別診斷，可以最大限度預(yù)防PE病情進(jìn)展，減少相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[12]。因此，尋找PE進(jìn)行早期診斷及重度PE預(yù)測(cè)的有效方法，對(duì)改善該類(lèi)患者母嬰結(jié)局具有重要的臨床價(jià)值。

本研究中PE組孕婦收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓、剖宮產(chǎn)史比例以及24 h尿蛋白均高于非PE組，表明PE組孕婦剖宮產(chǎn)史比率偏高，且伴隨血壓(收縮壓、舒張壓以及平均動(dòng)脈壓)和24 h尿蛋白水平持續(xù)升高。Hcy屬于血管損傷性氨基酸的一種，是甲硫氨酸代謝過(guò)程中的中間產(chǎn)物，當(dāng)孕婦機(jī)體出現(xiàn)生理狀態(tài)異常時(shí)，體內(nèi)Hcy代謝量會(huì)明顯減少，導(dǎo)致Hcy在體內(nèi)大量聚集，使其血清Hcy水平出現(xiàn)異常升高[13]。臨床研究[14-15]發(fā)現(xiàn)，PE患者血清Hcy水平異常升高，說(shuō)明高濃度的Hcy可通過(guò)促進(jìn)炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生凋亡、壞死，從而參與PE的發(fā)生、發(fā)展。龔源等[16]研究表明，血清Hcy水平可反映PE孕婦病情嚴(yán)重程度，證明Hcy在評(píng)估PE發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。D-D是由交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下所生成的一種特異性降解產(chǎn)物，可用于反映機(jī)體繼發(fā)纖溶活性(纖溶亢進(jìn)與高凝狀態(tài))的強(qiáng)度，具有較高的靈敏度與特異度[17]。在正常情況下機(jī)體內(nèi)血漿D-D水平較為穩(wěn)定，有研究[18]發(fā)現(xiàn)孕婦血液常呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，且隨著孕婦孕周增加血漿D-D水平會(huì)明顯上升，并在妊娠晚期達(dá)到峰值；而PE患者由于凝血活酶的大量釋放容易導(dǎo)致機(jī)體繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，使得纖維蛋白溶解加速，并促進(jìn)了D-D的大量釋放，因此導(dǎo)致PE患者血漿D-D水平明顯高于正常妊娠產(chǎn)婦[19]。葉衛(wèi)豐等[20]研究證實(shí)可將血漿D-D水平用于PE孕婦病情嚴(yán)重程度評(píng)估過(guò)程中。UA屬于嘌呤代謝過(guò)程中的最終產(chǎn)物，可經(jīng)腎臟清除，臨床研究發(fā)現(xiàn)PE患者血清UA水平會(huì)異常升高，且與PE病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，分析其原因可能是高濃度的UA可抑制一氧化氮合成與分泌及促進(jìn)炎癥反應(yīng)與血管氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而加劇了腎臟內(nèi)血管收縮及促進(jìn)血小板聚集，最終可導(dǎo)致PE患者血壓進(jìn)一步升高，加重了PE病情進(jìn)展[21]，可通過(guò)檢測(cè)血清UA水平預(yù)測(cè)和診斷PE的發(fā)生和發(fā)展[22]。據(jù)此，本研究將Hcy+D-D+UA聯(lián)合檢測(cè)應(yīng)用于PE診斷及重度PE預(yù)測(cè)過(guò)程中。本研究中PE組孕婦Hcy、D-D及UA水平均分別高于非PE組，與相關(guān)研究[16，20，22]結(jié)論一致，提示通過(guò)對(duì)其進(jìn)行研究有助于PE患者的鑒別診斷。本研究通過(guò)繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)Hcy+D-D+UA聯(lián)合檢測(cè)用于PE診斷的AUC值、靈敏度以及特異度均高于Hcy、D-D及UA單項(xiàng)及任意兩指標(biāo)Hcy+UA、D-D+UA、Hcy+D-D聯(lián)合檢測(cè)，表明Hcy+D-D+UA聯(lián)合檢測(cè)用于PE診斷的效能更優(yōu)。

本研究經(jīng)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，重度PE組患者Hcy、D-D及UA水平均分別高于輕度PE組，Hcy、D-D及UA水平兩兩之間均呈正相關(guān),且Hcy、D-D及UA水平均分別與PE嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示監(jiān)測(cè)Hcy、D-D及UA水平有助于評(píng)估PE患者病情嚴(yán)重程度。并通過(guò)繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，Hcy+D-D+UA聯(lián)合檢測(cè)對(duì)重度PE預(yù)測(cè)的AUC值、靈敏度和特異度均明顯高于Hcy、D-D及UA單項(xiàng)及任意兩指標(biāo)Hcy+UA、D-D+UA、Hcy+D-D聯(lián)合檢測(cè)，表明Hcy+D-D+UA聯(lián)合檢測(cè)用于重度PE預(yù)測(cè)的效能更優(yōu)。

綜上所述，Hcy、D-D及UA水平聯(lián)合檢測(cè)能夠提高對(duì)PE診斷及重度PE預(yù)測(cè)的效果，并為臨床提供了一種PE鑒別診斷及病情嚴(yán)重程度評(píng)估的有效方法。由于本研究所納入的PE患者病例數(shù)偏少，且研究人員在PE患者血液樣本采集、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測(cè)定等過(guò)程中的差異也可能引起統(tǒng)計(jì)學(xué)處理結(jié)果的偏倚，因此Hcy、D-D、UA水平聯(lián)合檢測(cè)在PE診斷及重度PE預(yù)測(cè)中的應(yīng)用價(jià)值仍有待于搜集更多的病例資料開(kāi)展多中心、前瞻性研究加以驗(yàn)證。