袁堯，李欣宇，單雪峰，邱峰 （重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400010）

全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（以下統(tǒng)稱“髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)”）均屬于骨科大手術(shù)。術(shù)后最常見的并發(fā)癥為靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE），包括深靜脈血栓和肺動脈栓塞。VTE的預(yù)防包括物理預(yù)防和藥物預(yù)防。當(dāng)前指南推薦使用的抗凝藥物中，口服類包括阿司匹林（aspirin）、華法林（warfarin）、新型口服抗凝藥[novel oral anticoagulants（NOACs），如利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（apixaban）、達(dá)比加群酯（dabi‐gatran）]，注射類包括肝素、低分子肝素[low-molecularweight heparin，如依諾肝素（enoxaparin）]、磺達(dá)肝癸鈉（fondaparinux sodium）[1―2]。其中，NOACs因具有穩(wěn)定的用藥依從性、安全性、有效性而受到臨床醫(yī)師和患者的青睞，然而國際血栓與止血協(xié)會并不推薦其用于體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）＞40 kg/m2或體質(zhì)量＞120 kg的患者，原因是缺乏足夠的臨床證據(jù)支持[3]。

肥胖是威脅人類健康不可忽視的因素，預(yù)計(jì)到2025年肥胖將波及全球18%的男性及21%的女性[4―5]。以往的Meta分析結(jié)果顯示，非瓣膜性房顫患者服用直接口服抗凝藥（direct-acting oral anticoagulants，DOACs）的療效受體質(zhì)量的影響；與華法林相比，DOACs在低體質(zhì)量和超重患者中的有效性、安全性更具優(yōu)勢[6]。研究顯示，BMI＞25 kg/m2是利伐沙班或達(dá)比加群酯治療非瓣膜性房顫時血栓形成的獨(dú)立預(yù)測因素[7]。髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE預(yù)防作為DOACs另一個廣泛的適應(yīng)證，同樣應(yīng)考慮患者體質(zhì)量的影響。一項(xiàng)大型數(shù)據(jù)庫研究表明，超重或肥胖與首次髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后發(fā)生肺動脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后服用利伐沙班的有效性和安全性受患者性別和體質(zhì)量的影響[9]；也有研究顯示，體質(zhì)量對NOACs的有效性、安全性無影響[10]?？梢婓y膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防性使用NOACs的有效性和安全性是否受到體質(zhì)量的影響尚存在爭議。阿司匹林是血小板聚集抑制劑，由于用藥目的與NOACs一致，本研究將其納入與NOACs一起討論。基于此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了體質(zhì)量對抗凝藥物用于髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防VTE有效性和安全性的影響，旨在為合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為接受髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，且術(shù)后接受抗凝藥物預(yù)防VTE的成年患者。本研究根據(jù)Cochrane手冊和2020版PRISMA聲明[11]來報(bào)告系統(tǒng)評價的結(jié)果，且無需倫理批準(zhǔn)。本項(xiàng)Meta分析已經(jīng)在PROSPERO網(wǎng)站登記，登記號：CRD42022335450。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：根據(jù)體質(zhì)量或BMI分組，并比較NOACs、阿司匹林和低分子肝素（對照）在不同亞組間有效性或安全性的研究，包括隨機(jī)對照試驗(yàn)（ran‐domized controlled trial，RCT）和非 RCT研究。BMI分組：BMI 18.5～＜25 kg/m2為正常體質(zhì)量，BMI 25～30 kg/m2為超重，BMI＞30 kg/m2為肥胖（其中BMI＞40 kg/m2為病態(tài)肥胖）。本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）年齡＜18歲、妊娠期、哺乳期患者；（2）重復(fù)文獻(xiàn)；（3）全文無法獲取的文獻(xiàn)；（4）非英文文獻(xiàn)；（5）無法進(jìn)行數(shù)據(jù)提取或轉(zhuǎn)換的文獻(xiàn)。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

有效性結(jié)局指標(biāo)包括：總VTE率、主要VTE及VTE相關(guān)死亡率、癥狀性VTE及全因死亡率。安全性結(jié)局指標(biāo)包括：主要出血事件率、主要+臨床相關(guān)非主要出血事件率、總出血事件率。

1.4 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Embase、Cochrane library，檢索時間為建庫起至2022年6月30日。關(guān)鍵詞包括“total hip arthroplasty”“total knee arthroplasty”“novel oral anti‐coagulants（如 rivaroxaban、apixaban、dabigatran）”“aspi‐rin” “l(fā)ow-molecular weight heparin（ 如 enoxaparin）”“weight”“BMI”。此外，對將要納入的文獻(xiàn)在Web of Science進(jìn)行二次檢索，追溯相關(guān)的引文，以獲取增加的文獻(xiàn)。

1.5 文獻(xiàn)篩選與資料提取

將數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果導(dǎo)入Endnote軟件進(jìn)行篩選，先由軟件粗略篩除重復(fù)文獻(xiàn)，再由2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)題目和摘要的篩選，最后進(jìn)行全文閱讀決定最終納入的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選結(jié)果若出現(xiàn)分歧由2名研究人員協(xié)商達(dá)成一致意見，或者由第3人裁定。資料提取包括：（1）納入研究的基本信息，如發(fā)表年份、作者、發(fā)表期刊、研究設(shè)計(jì)等；（2）研究對象的基線特征、手術(shù)類型、干預(yù)措施；（3）偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價過程所需關(guān)鍵內(nèi)容；（4）所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)報(bào)告的類型、判定方法及結(jié)果。若有必要，將通過郵件聯(lián)系納入原始文獻(xiàn)的通信作者以獲取無法直接提取但對本研究非常重要的數(shù)據(jù)。

1.6 納入研究的質(zhì)量評價

由2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行評價，并交叉核對結(jié)果，若有分歧，通過協(xié)商或咨詢第3人達(dá)成一致意見。采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊推薦的最新版RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具RoB 2.0[12]評估RCT研究的質(zhì)量，采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（the Newcastle-Ottawa scale，NOS）[13]評估非RCT研究的質(zhì)量。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。由于本次Meta分析所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)均為二分類變量，故采用比值比（odds ratio，OR）及其 95% 置信區(qū)間（95%CI），95%CI范圍內(nèi)不包含1認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用χ2檢驗(yàn)對納入研究的異質(zhì)性進(jìn)行分析，并結(jié)合I2統(tǒng)計(jì)量判斷異質(zhì)性大?。喝鬚＜0.05或I2＞50%提示納入研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，否則采用固定效應(yīng)模型。通過逐個剔除納入數(shù)據(jù)合成的研究來進(jìn)行敏感性分析，以評價Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性并確定異質(zhì)性來源。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果與納入文獻(xiàn)基本特征

本研究共檢索到2 120篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選，最終納入6篇文獻(xiàn)[14―19]，包括3 項(xiàng)系列RCT 匯總研究[14，16，19][Eriksson等[14]報(bào) 告 了 3項(xiàng) RCT（RE-MODEL[20]、RENOVATE[21]、RE-NOVATEⅡ[22]）；Pineo 等[16]報(bào)告了 2 項(xiàng)RCT（ADVANCE-2[23]、ADVANCE-3[24]）；Turpie 等[19]報(bào)告了 4 項(xiàng) RCT（RECORD1[25]、RECORD2[26]、RECORD3[27]、RECORD4）[28]]和3項(xiàng)非RCT研究[15，17―18]。缺失的數(shù)據(jù)從文獻(xiàn)補(bǔ)充文件或早期的文章中收集[29]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價結(jié)果

RCT研究的RoB 2.0工具評估結(jié)果顯示，僅RECORD3為有一定風(fēng)險(xiǎn)，其余RCT研究均為低風(fēng)險(xiǎn)（圖2）。非RCT研究的NOS評估結(jié)果顯示，Krauss等[15]研究的NOS評分為8分，Rosencher等[17]研究為6分，Tang等[18]研究為6分。

圖2 RCT研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 NOACs與依諾肝素在不同BMI亞組的有效性 2篇文獻(xiàn)報(bào)道了不同BMI亞組下NOACs與依諾肝素的主要VTE及VTE相關(guān)死亡率[14，16]。Meta分析結(jié)果顯示，在不同BMI亞組中，NOACs在降低主要VTE及VTE相關(guān)死亡率方面與依諾肝素比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：正常體質(zhì)量[OR＝0.63，95%CI（0.26，1.51），P＝0.30]、超重[OR＝0.48，95%CI（0.22，1.04），P＝0.06]、肥胖[OR＝0.70，95%CI（0.40，1.25），P＝0.23]；不按BMI進(jìn)行亞組分析時，Meta分析結(jié)果顯示，NOACs可顯著降低主要VTE及VTE相關(guān)死亡率[OR＝0.60，95%CI（0.43，0.83），P＝0.002]。結(jié)果見圖3。

圖3 NOACs與依諾肝素在不同BMI亞組的主要VTE及VTE相關(guān)死亡率的森林圖

2.3.2 NOACs與依諾肝素在不同BMI亞組的安全性 3篇文獻(xiàn)報(bào)道了不同BMI亞組下NOACs與依諾肝素的主要出血事件率、主要+臨床相關(guān)非主要出血事件率[14，16，19]，其中 2 篇文獻(xiàn)[14，16]報(bào)道了不同 BMI亞組下的主要出血事件率，3篇文獻(xiàn)[14，16，19]報(bào)道了不同 BMI亞組下的主要+臨床相關(guān)非主要出血事件率。Meta分析結(jié)果顯示，在不同BMI亞組中，NOACs與依諾肝素的主要出血事件率、主要+臨床相關(guān)非主要出血事件率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)意義（P＞0.05）；不按BMI進(jìn)行亞組分析時，Meta分析結(jié)果顯示，NOACs與依諾肝素的主要出血事件率、主要+臨床相關(guān)非主要出血事件率比較，差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（圖略）。

2.3.3 NOACs及阿司匹林在正常/超重對比肥胖/病態(tài)肥胖患者中的有效性和安全性 6篇文獻(xiàn)報(bào)道了正常/超重對比肥胖/病態(tài)肥胖患者的總VTE率[14―19]。Meta分析結(jié)果顯示，接受NOACs治療的肥胖/病態(tài)肥胖患者與正常/超重患者的總 VTE 率[OR＝1.28，95%CI（0.68，2.40），P＝0.45]、癥狀性VTE及全因死亡率[OR＝1.26，95%CI（0.81，1.95），P＝0.30]比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與正常/超重患者（115/8 447）比較，肥胖/病態(tài)肥胖患者（68/5 036）的主要出血事件率更低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.79，95%CI（0.58，1.08），P＝0.14]，結(jié)果見圖4～圖6；總出血事件率在2類人群中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（圖略）。

圖4 正常/超重對比肥胖/病態(tài)肥胖患者的總VTE率森林圖

圖6 正常/超重對比肥胖/病態(tài)肥胖患者主要出血事件率森林圖

圖5 正常/超重對比肥胖/病態(tài)肥胖患者癥狀性VTE及全因死亡率森林圖

2.4 敏感性分析

逐個剔除各結(jié)局指標(biāo)下納入數(shù)據(jù)合成的研究后，觀察最終結(jié)果是否穩(wěn)定。由于一些結(jié)局指標(biāo)納入數(shù)據(jù)合成的文獻(xiàn)僅2篇，如主要VTE及VTE相關(guān)死亡率，故無法進(jìn)行敏感性分析。值得一提的是，對于正常體質(zhì)量的患者，達(dá)比加群酯有效性優(yōu)于依諾肝素[OR＝0.48，95%CI（0.24，0.97），P＝0.04][14]。對于超重的患者，阿哌沙班的有效性優(yōu)于依諾肝素[OR＝0.30，95%CI（0.14，0.67），P＝0.003][16]。其他結(jié)局指標(biāo)敏感性分析結(jié)果未發(fā)生方向性改變，提示本研究所得結(jié)果穩(wěn)定。

3 討論

NOACs及阿司匹林被廣泛用于髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的預(yù)防。然而，體質(zhì)量會影響非瓣膜性房顫患者服用DOACs的有效性及安全性，而對于接受髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，體質(zhì)量對NOACs的影響尚存爭議。本次Meta分析結(jié)果顯示：（1）對于正常體質(zhì)量、超重及肥胖患者，NOACs與依諾肝素相比，具有相近的有效性與安全性。（2）接受NOACs及阿司匹林的患者，肥胖/病態(tài)肥胖與正常/超重患者在總VTE率、癥狀性VTE及全因死亡率、主要出血事件發(fā)生率方面無顯著差異。

國內(nèi)外均有對比髖膝置換術(shù)后不同抗凝藥物預(yù)防VTE有效性與安全性的Meta分析研究，在不考慮體質(zhì)量分組情況下，NOACs的有效性與安全性不劣于甚至優(yōu)于依諾肝素[30―31]。在本研究中，不按BMI進(jìn)行亞組分析時，NOACs在主要VTE及VTE相關(guān)死亡率方面優(yōu)于依諾肝素的[OR＝0.60，95%CI（0.43，0.83），P＝0.002]，而在不同體質(zhì)量亞組內(nèi)的優(yōu)勢卻不顯著。安全性方面，無論是否考慮體質(zhì)量因素，NOACs的安全性均與依諾肝素相近。有部分研究發(fā)現(xiàn)，NOACs在極端體質(zhì)量下治療VTE的療效優(yōu)于非NOACs[32―33]。本研究的結(jié)果支持國際血栓與止血學(xué)會2021年更新的推薦——利伐沙班和阿哌沙班用于髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE一級預(yù)防時，不需要考慮體質(zhì)量和BMI的影響[34]。

在本研究中，NOACs及阿司匹林在肥胖/病態(tài)肥胖和正常/超重患者中的有效性和安全性均相當(dāng)。Aloi等[35]研究發(fā)現(xiàn)，NOACs治療VTE時，病態(tài)肥胖患者并沒有更高的VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，與本研究的結(jié)果相似。相反，Halbur等[36]研究認(rèn)為，基于體質(zhì)量調(diào)整阿司匹林劑量可進(jìn)一步減少關(guān)節(jié)置換術(shù)后的VTE發(fā)生率。值得一提的是，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)提示利伐沙班相較于其他口服抗凝藥物，根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整需求可能更少[37]。

本研究存在的局限性為：（1）納入研究不完全是RCT。NOACs及阿司匹林在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時，為了保證組間的可比性，由于體質(zhì)量并非確切的影響因素，常常會進(jìn)行平衡分配。所以少有RCT關(guān)注不同體質(zhì)量分組間療效的差異，這也是導(dǎo)致納入文獻(xiàn)或RCT較少的主要原因。（2）體質(zhì)量分類不夠詳細(xì)，缺失了低體質(zhì)量、病態(tài)肥胖亞組。局限于作者的知識范圍，尚未找到有詳細(xì)研究NOACs或阿司匹林在低體質(zhì)量患者中應(yīng)用的研究。根據(jù)可獲得的資料，達(dá)比加群酯在BMI 35～40 kg/m2、BMI＞40 kg/m2亞組中也表現(xiàn)出與依諾肝素相當(dāng)?shù)挠行耘c安全性[14]。由于結(jié)局事件很少，阿司匹林的研究中BMI＞35 kg/m2的患者甚至無法滿足充分的結(jié)局比較[18]。阿司匹林基于體質(zhì)量與其他口服抗凝藥物的比較也較少，最新的研究顯示，針對病態(tài)肥胖患者，阿司匹林的有效性優(yōu)于NOACs[38]。（3）納入研究的藥物包括NOACs（如利伐沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群酯）和阿司匹林，研究結(jié)果無法外推至未納入的其他NOACs如依度沙班。根據(jù)NOACs的有效性、安全性綜合排名[39]，利伐沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群酯可作為代表藥物推薦用于預(yù)防VTE，所以本研究所覆蓋的藥物符合臨床實(shí)際需要。

綜上所述，體質(zhì)量對NOACs及阿司匹林預(yù)防髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE有效性和安全性的影響并不顯著。本研究支持超重、肥胖患者在髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后接受NOACs或阿司匹林預(yù)防VTE。