任 欣 申 思 易 瓊 唐 云

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，長沙，410007)

冠心病在臨床上又被稱為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，此病的發(fā)生與心肌缺血缺氧、壞死相關(guān)。臨床研究顯示，目前冠心病的發(fā)生率、死亡率均表現(xiàn)為逐年升高的趨勢，在一定程度上影響著患者的日常工作和生活[1]。目前臨床上對于冠心病的治療多采用介入術(shù)、藥物手段，可在一定程度上延緩疾病進(jìn)展，降低死亡率[2]。但有研究顯示，單純給予患者常規(guī)藥物治療效果并不理想，多數(shù)患者仍存在較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此目前致力于中醫(yī)藥治療此病的研究較多，中西醫(yī)結(jié)合治療效果較傳統(tǒng)西醫(yī)治療更為理想[3]?；谏鲜霰尘?，本文通過觀察通冠宣痹湯加減聯(lián)合比索洛爾治療冠心病的臨床療效，分析其對患者血管內(nèi)皮功能、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(Soluble Intracellular Adhesion Molecule-1,sICAM-1)、骨保護(hù)素(Osteoprotegerin,OPG)等局部炎癥介質(zhì)表達(dá)的影響，明確作用機(jī)制，為其在臨床上的應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月至2020年6月湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的冠心病患者157例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組(n=79)和觀察組(n=78)。觀察組中男37歲，女41例；年齡55～70歲，平均年齡(61.89±3.54)歲；體質(zhì)量指數(shù)21.3～28.0 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)(24.56±2.13)kg/m2；病程1.2～8.6年，平均病程(5.29±1.32)年；勞力性心絞痛46例，急性冠狀綜合征32例；單支病變29例，多支病變49例。對照組中男39例，女40例；年齡55～69歲，平均年齡(61.25±3.46)歲；體質(zhì)量指數(shù)21～27.9 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)(24.52±2.36)kg/m2；病程1～9年，平均病程(5.12±1.33)年；勞力性心絞痛44例，急性冠狀綜合征35例；單支病變27例，多支病變52例。2組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性?；颊呒凹覍倬橥獗狙芯?，本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)[倫理審批號：(2019)倫審第(58)號]。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合世界衛(wèi)生組織制定的《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中關(guān)于冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)影像學(xué)、臨床表現(xiàn)確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合上述冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；2)年齡50～75歲的患者；3)自愿參與本研究的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)近1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)急慢性感染、大型手術(shù)、創(chuàng)傷的患者；2)嚴(yán)重肝、腎、肺功能障礙的患者；3)嚴(yán)重心臟瓣膜病的患者；4)精神障礙的患者；5)合并惡性腫瘤的患者；6)藥物過敏的患者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)疾病惡化的患者；2)依從性較差的患者；3)因某些原因自行退出的患者。

1.6 治療方法 2組患者均行臨床常規(guī)治療，給予血管擴(kuò)張劑、調(diào)脂、降壓、抗血小板藥物治療，對照組在此基礎(chǔ)上采用比索洛爾(德國默克有限公司，批號：0310281)治療，5 mg/次，1次/d，溫水送服，連續(xù)治療3個(gè)月。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上采用通冠宣痹湯加減進(jìn)行治療，基礎(chǔ)方：細(xì)辛3 g、田七(沖)、砂仁、蓽菝、半夏各10 g，瓜蔞、薤白、川芎、赤芍、紅花、檀香各15 g，丹參30 g。心動悸不得眠者加柏子仁、棗仁各10 g，驚悸心慌多夢者加磁石、龍齒各30 g，心律失常、脈結(jié)代者加苦參、太子參各10 g，胃脘痞脹者加枳實(shí)、化橘紅各15 g。水煎，取汁200 mL，早晚分服，每日1劑，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.7 觀察指標(biāo) 采集患者治療前以及療程完成后1 d清晨空腹靜脈血3 mL，以離心半徑5 cm、轉(zhuǎn)速3 000 r/min離心處理10 min，分離上層血清，-80 ℃保存待檢。1)血管內(nèi)皮功能評價(jià)：使用放射免疫法測定內(nèi)皮素(Endothelin，ET)水平，使用硝酸還原酶比色法測定一氧化氮(Nitric Oxide,NO)水平，使用彩色超聲診斷儀測定血管舒張末期肱動脈內(nèi)經(jīng)、反應(yīng)性充血下肱動脈內(nèi)經(jīng)，計(jì)算血管內(nèi)皮依賴性舒張功能(Flow Mediate Ddilation，F(xiàn)MD)，F(xiàn)MD=(反應(yīng)性充血下肱動脈內(nèi)經(jīng)-血管舒張末期肱動脈內(nèi)經(jīng))/血管舒張末期肱動脈內(nèi)經(jīng)×100%。2)血液流變學(xué)檢測：使用MVIS-2035全自動血液流變分析儀測定全血黏度、血漿黏度。3)炎癥反應(yīng)評價(jià)：采用免疫比濁法測定CRP表達(dá)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測定sICAM-1、白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、OPG、YKL-40(殼多糖酶樣蛋白)表達(dá)水平，檢測試劑盒均由美國Bender MedSystems公司提供。4)中醫(yī)證候積分：參照《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》評價(jià)患者中醫(yī)證候，包括胸悶、胸痛、氣短、心悸、舌苔、脈象，其中胸悶、胸痛、氣短、心悸根據(jù)嚴(yán)重程度記為0～3分(無～重度)，舌苔0分表示正常，2分表示苔黃膩；脈象0分表示正常，2分表示脈澀。分?jǐn)?shù)越高說明癥狀越嚴(yán)重。5)近期主要心血管不良事件(Major Cardiovascular Adverse Event,MACE)發(fā)生情況：在患者治療結(jié)束后進(jìn)行為期6個(gè)月的隨訪，統(tǒng)計(jì)MACE發(fā)生情況，包括心源性休克、心力衰竭、全因死亡等。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)患者臨床癥狀改善情況評估臨床療效，顯效：治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)比治療前減少>80%，心電圖顯示靜息心電圖。有效：治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)比治療前減少50%～79%，心電圖顯示缺血性ST段回聲≥1.5 mV，靜息心電圖未恢復(fù)正常；無效：治療后未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。治療總有效率=顯效率+有效率。

2 結(jié)果

2.1 2組患者心功能相關(guān)指標(biāo)比較 治療前2組心功能相關(guān)指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，2組心功能相關(guān)指標(biāo)均明顯改善，且觀察組改善幅度高于對照組，2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 2組患者心功能相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 2組患者血管內(nèi)皮功能、血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較 治療前2組血管內(nèi)皮功能、血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；與治療前比較，2組治療后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)水平均升高，血液流變學(xué)指標(biāo)均降低，且觀察組升高和降低幅度均大于對照組，2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。

表2 2組患者血管內(nèi)皮功能、血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 2組患者炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，2組炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；與治療前比較，2組治療后炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平均降低，且觀察組降低幅度大于對照組，2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表3。

表3 2組患者炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 2組患者中醫(yī)證候積分比較 治療前，2組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，2組治療后中醫(yī)證候積分降低，且觀察組降低幅度高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者中醫(yī)證候積分比較分)

2.5 2組患者臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者臨床療效比較[例(%)]

2.6 2組患者近期MACE發(fā)生率比較 觀察組近期MACE發(fā)生率低于對照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者近期MACE發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

冠心病為臨床上常見的心血管系統(tǒng)疾病之一，臨床上多采用比索洛爾等藥物進(jìn)行治療，比索洛爾屬于一種β受體阻滯劑，其具有穩(wěn)定心率、抑制交感神經(jīng)興奮的作用，減少患者體內(nèi)兒茶酚胺對心臟的損傷，最終發(fā)揮其保護(hù)心臟的作用[4-5]。相關(guān)研究顯示，在冠心病發(fā)生后患者心肌細(xì)胞會聚集較多的鈣離子，此表示患者心肌存在不同程度的損傷，而比索洛爾可經(jīng)抑制心肌細(xì)胞鈣離子的聚集，抑制心肌肥厚，改善心室壁厚度[6]。但隨著臨床比索洛爾的廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)單純應(yīng)用比索洛爾效果并不理想，多數(shù)患者近期MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍較高，因此尋找更有效治療此病和降低MACE發(fā)生的方法尤為重要。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為冠心病屬于“胸痹”“心痛”的范疇，認(rèn)為此病為本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛多表現(xiàn)為氣虛，而標(biāo)實(shí)則為血瘀，臨床上認(rèn)為治療冠心病應(yīng)以活血化瘀、通陽宣痹為治療原則，以標(biāo)本兼治，促進(jìn)患者疾病進(jìn)展[7-8]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為冠心病的發(fā)生是素體陽氣不足至寒邪入侵，而寒邪之氣阻遏胸陽致心陽不宣瘀阻血脈所致[9]。通冠宣痹湯具有通心陽、宣血痹的功效，此方使用瓜蔞開胸宣痹發(fā)揮其通心陽的作用，薤白經(jīng)通心陽發(fā)揮宣血痹的作用，而胸痹多因外濁上逆，用半夏具有和胃降逆化痰的作用，發(fā)揮其降逆、扶心陽的作用，丹參具有活血化瘀的作用，細(xì)辛、砂仁、蓽菝、檀香具有化濁溫通散寒的作用，而川芎、赤芍、紅花具有活血化瘀的作用，田七具有強(qiáng)心止痛的作用，諸藥合用可發(fā)揮通心陽、宣血痹的作用。本研究在冠心病患者使用比索洛爾治療的基礎(chǔ)上采用通冠宣痹湯加減方進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，與單純應(yīng)用比索洛爾治療的患者比較，二者聯(lián)合治療的患者心功能改善程度較為明顯，且近期MACE發(fā)生率較低，此結(jié)果可能與比索洛爾發(fā)揮保護(hù)心肌的作用，而通冠宣痹湯加減發(fā)揮標(biāo)本兼治的作用相關(guān)。

冠心病發(fā)生早期已經(jīng)存在不同程度的血管內(nèi)皮損傷現(xiàn)象，表現(xiàn)為舒張、收縮血管因子表達(dá)失衡，目前臨床上多采用ET-1、NO、FMD評價(jià)，其中ET-1具有收縮血管的作用，雖然其高表達(dá)在心肌早期缺血中具有心肌保護(hù)作用[10-11]。NO具有舒張血管的作用，其具有抑制血小板聚集、活化、黏附的作用[12]。而FMD作為反映血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的直接指標(biāo)，其水平高低與血管內(nèi)皮功能損傷程度正相關(guān)[13]。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用比索洛爾聯(lián)合通冠宣痹湯加減治療的患者血管內(nèi)皮功能明顯改善，表現(xiàn)為ET-1、NO、FMD水平升高。臨床有研究顯示，炎癥反應(yīng)貫穿于冠心病的發(fā)生發(fā)展過程，臨床上多采用炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平變化了解患者疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后情況，sICAM-1屬于一種在活化內(nèi)皮細(xì)胞上所表達(dá)的內(nèi)皮細(xì)胞活化標(biāo)志，其具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞之前的產(chǎn)生黏附作用，介導(dǎo)單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)，損傷內(nèi)皮功能，最終誘導(dǎo)冠心病的發(fā)生，其屬于局部炎癥的激活物[14-15]。IL-6參與冠心病局部炎癥的發(fā)生，其具有趨化并活化單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的作用，可增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)而促進(jìn)其他炎癥介質(zhì)的釋放，誘導(dǎo)局部炎癥加劇，促進(jìn)疾病進(jìn)展[16]。CRP屬于一種較為重要的急性期蛋白，其可經(jīng)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)黏附分子，經(jīng)一系列的作用增加細(xì)胞毒性[17]。YKL-40屬于一種經(jīng)加速斑塊不穩(wěn)定參與冠心病局部炎癥的血清炎癥介質(zhì)，其與患者預(yù)后發(fā)生心血管事件密切相關(guān)[18]。而OPG為分泌型糖蛋白，其具有抑制炎癥介質(zhì)表達(dá)的作用，其水平高低與患者局部炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度相關(guān)[19-21]。本研究結(jié)果顯示，通冠宣痹湯加減聯(lián)合比索洛爾治療的患者上述細(xì)胞因子表達(dá)明顯改善，原因可能與通冠宣痹湯加減、比索洛爾可抑制患者局部炎癥相關(guān)，表現(xiàn)為上述細(xì)胞因子表達(dá)改善。

綜上所述，通冠宣痹湯加減聯(lián)合比索洛爾治療冠心病療效更好，可明顯降低近期MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其原因可能與改善患者血管內(nèi)皮功能，抑制局部炎癥，促進(jìn)心功能恢復(fù)相關(guān)。