毛心勇 倪文超 國(guó) 嵩 張 濤 劉 倩 獨(dú)思靜 羅夢(mèng)雪 潘雨煙 蘇曉蘭 楊 洋 魏 瑋

(1 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京，100102； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院，北京，100700； 3 北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京，100029)

功能性消化不良(Functional Dyspepsia，F(xiàn)D)是指一組起源于胃、十二指腸區(qū)域的消化不良癥狀，臨床表現(xiàn)主要包括餐后飽脹感、早飽、上腹痛及上腹部灼燒感等[1]。基于功能性胃腸病羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)羅馬Ⅳ)，按臨床表現(xiàn)可將FD分為餐后不適綜合征(Postprandial Discomfort Syndrome，PDS)和脘腹痛綜合征(Epigastric Pain Syndrome，EPS)2個(gè)亞型[2]。該病具有癥狀多樣，發(fā)病率高，反復(fù)發(fā)作、慢性遷延等特點(diǎn)。FD在普通人群中的患病率達(dá)10%左右，給患者帶來(lái)較為嚴(yán)重的健康影響及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。FD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為其發(fā)病與腦-腸互動(dòng)紊亂相關(guān)，并涉及胃腸道微生態(tài)、內(nèi)臟高敏感、胃腸動(dòng)力異常、神經(jīng)免疫網(wǎng)絡(luò)、精神心理狀態(tài)等多種因素[3-4]。西醫(yī)尚未形成標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化的治療方案，以對(duì)癥治療為主，包括促動(dòng)力藥物、抑酸藥、根除幽門(mén)螺桿菌藥物、胃底舒張藥物、抗焦慮抑郁藥物等，患者長(zhǎng)期服用這些藥物不良反應(yīng)明顯，且易反復(fù)發(fā)作，臨床療效有限[5]。而FD也因其臨床癥狀的易反復(fù)而成為消化內(nèi)科中的常見(jiàn)病、難治病。

1 功能性消化不良與“腦-腸-微生態(tài)”的研究進(jìn)展

1.1 FD與“腦-腸互動(dòng)”的研究現(xiàn)狀 羅馬Ⅳ指出，腦-腸互動(dòng)(腦-腸軸)紊亂是FD的重要發(fā)病機(jī)制，其通過(guò)影響胃腸道免疫和微生態(tài)、神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控等因素導(dǎo)致相關(guān)臨床癥狀的產(chǎn)生[6]。腦-腸軸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Center Nervous System，CNS)、腸神經(jīng)系統(tǒng)(Enteric Nervous System，ENS)和自主神經(jīng)系統(tǒng)(Autonomic Nervous System，ANS)三者之間形成的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)。目前認(rèn)為，F(xiàn)D的發(fā)病機(jī)制主要與“腦-腸互動(dòng)”的紊亂相關(guān)，而腦腸間的互動(dòng)則主要通過(guò)神經(jīng)通路、神經(jīng)遞質(zhì)、體液信號(hào)分子等因素而得以實(shí)現(xiàn)[7]。

迷走神經(jīng)(Vagus Nerve，VN)是連接CNS與ENS的主要神經(jīng)通路，參與“腦-腸-微生態(tài)”機(jī)制和途徑[8]。該神經(jīng)屬于副交感神經(jīng)的重要組成部分，由80%傳入神經(jīng)及20%傳出神經(jīng)構(gòu)成。其可通過(guò)傳入途徑接收腸道信息，如短鏈脂肪酸等腸道菌群代謝產(chǎn)物，傳入CNS，同時(shí)接收中樞神經(jīng)信號(hào)，經(jīng)由傳出途徑，釋放腎上腺皮質(zhì)激素(Adreno-cortical Hormone，ACH)，作用于消化道。其中，ACH可作用于胃腸道平滑肌M3R(M3受體)，影響胃腸動(dòng)力[9]。同時(shí)，ACH可作用于腸道黏膜內(nèi)巨噬細(xì)胞上α7煙堿乙酰膽堿受體受體(Alpha7-Acetylcholine Receptor，α7-nAChR)，即通過(guò)膽堿能抗炎通路(Cholinergic Anti-inflammatory Pathway，CAP)，影響核因子κB通路，抑制腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)等炎癥介質(zhì)釋放，參與調(diào)節(jié)腸道免疫，并可影響腸黏膜上皮細(xì)胞間連接蛋白，如閉合蛋白、閉鎖小帶-1(Zonula Occludens-1，ZO-1)等，在降低黏膜通透性的同時(shí)，可能參與調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的組成[10-11]。研究顯示，十二指腸黏膜內(nèi)存在的低度炎癥可能與FD的發(fā)病相關(guān)，因此VN不僅能直接參與胃腸動(dòng)力的調(diào)節(jié)，并可能通過(guò)CAP對(duì)FD的發(fā)病產(chǎn)生影響。

腦-腸肽(Brain-gut Peptides，BGP)在腦腸互動(dòng)中也發(fā)揮重要作用，主要包括胃腸激素、胃腸神經(jīng)肽、神經(jīng)肽3類(lèi)。這些物質(zhì)同時(shí)分布在腦和胃腸道中，它們作為激素和神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)胃腸道感覺(jué)與運(yùn)動(dòng)。在目前已發(fā)現(xiàn)的BGP有促生長(zhǎng)激素釋放素、膽囊收縮素、胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like Peptide-1，GLP-1)及酪酪肽(Peptide Tyrosine Tyrosine，PYY)等，4者可激活VN傳入途徑，并參與攝食行為負(fù)反饋循環(huán)的形成[12]。

此外，應(yīng)激可通過(guò)激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(Corticotropin-releasing Factor，CRF)，作用于腸道黏膜肥大細(xì)胞上的相應(yīng)受體，刺激肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放如TNF-α等炎癥介質(zhì)，從而導(dǎo)致腸道黏膜屏障損害。如黏膜滲透性的增加，亦會(huì)釋放大量如5-羥色胺、前列腺素等介質(zhì)，進(jìn)一步激活傳入神經(jīng)或脊髓背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元，導(dǎo)致內(nèi)臟高敏，參與FD發(fā)病過(guò)程[13]。同時(shí)心理或內(nèi)臟壓力還可直接抑制VN活性，進(jìn)而影響胃腸動(dòng)力及敏感性[14]。

1.2 FD與腸道微生態(tài)的研究現(xiàn)狀 腸道微生態(tài)對(duì)于ENS和CNS的功能具有調(diào)節(jié)作用，因此被逐漸納入腦-腸軸范疇[15]。腦-腸-微生態(tài)軸(Brain-gut-microbiota Axis)這一概念在FD相關(guān)研究中漸受重視。此概念在涵蓋了腦、腸、微生態(tài)3者間交錯(cuò)影響的復(fù)雜關(guān)系的同時(shí)，也為研究中醫(yī)藥的整體取效機(jī)制提供了新視野。

腸道微生物群與FD有密切關(guān)系[16]。一方面，腸道菌群激活腸黏膜固有免疫應(yīng)答引起黏膜通透性的改變，同時(shí)激活相關(guān)免疫細(xì)胞，釋放如TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥介質(zhì)，通過(guò)VN感受傳入通路，激活ENS和CNS的功能，誘發(fā)疾病。另一方面，CNS可通過(guò)改變腸道內(nèi)環(huán)境、免疫神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、神經(jīng)信號(hào)分子而對(duì)腸道菌群產(chǎn)生影響，因此腦-腸-微生態(tài)與FD的關(guān)系逐步成為研究熱點(diǎn)[17]。其中，腸道黏膜屏障與炎癥反應(yīng)是連接腸道菌群與機(jī)體相互作用的關(guān)鍵點(diǎn)，同時(shí)也是目前FD發(fā)病機(jī)制研究中的聚焦點(diǎn)之一。研究顯示，F(xiàn)D患者存在十二指腸黏膜完整性受損，腸黏膜上皮細(xì)胞間的緊密連接(如閉合蛋白、ZO-1)、黏著連接(如β-連環(huán)素、E-鈣黏合素)、細(xì)胞橋粒(如橋粒黏蛋白2)等連接蛋白存在異常表達(dá)[18]。同時(shí)黏膜存在以肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量增多為表現(xiàn)的低度炎癥，且細(xì)胞間連接蛋白的表達(dá)、黏膜滲透性的增加及低度炎癥的嚴(yán)重程度三者間密切相關(guān)，提示十二指腸黏膜炎癥及黏膜完整性與FD發(fā)病相關(guān)。

目前有臨床研究顯示，與健康人群比較，F(xiàn)D患者十二指腸黏膜存在菌群異常情況，且細(xì)菌負(fù)荷與生命質(zhì)量負(fù)相關(guān)，與癥狀嚴(yán)重程度正相關(guān)，提示腸道微生態(tài)可能參與FD的發(fā)病[19]。同時(shí)，腸道菌群作為中藥干預(yù)的潛在作用靶點(diǎn)，也成為中醫(yī)藥相關(guān)研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)[20]。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用中藥復(fù)方可提高FD模型大鼠糞便中乳酸桿菌、雙歧桿菌表達(dá)，推測(cè)其可能為改善FD患者胃腸動(dòng)力的機(jī)制之一[21]。

2 中醫(yī)藥治療FD特點(diǎn)及研究趨勢(shì)

2.1 臨床特點(diǎn)

中醫(yī)藥治療FD常用手段主要有中藥和針刺，這2種方法在緩解消化系統(tǒng)癥狀以及伴發(fā)的不良精神心理狀態(tài)方面有各自特點(diǎn)。臨床研究顯示中藥及中藥復(fù)方可通過(guò)促進(jìn)胃腸動(dòng)力、降低內(nèi)臟高敏感狀態(tài)、調(diào)節(jié)腸道菌群等多方面改善FD相關(guān)癥狀[22-23]。中藥的特色是多靶點(diǎn)協(xié)同作用，療效多元化，且不良反應(yīng)少，較單純應(yīng)用西藥有一定優(yōu)勢(shì)。針刺療法可以通過(guò)刺激穴位來(lái)改善患者的神經(jīng)生物功能，從而改善其臨床癥狀以達(dá)到治療目的。該法治療效果確切，且安全、無(wú)不良反應(yīng)，在臨床上已得到了廣泛的認(rèn)可及應(yīng)用。

2.1.1 同病異治，異病同治 FD是一個(gè)長(zhǎng)期慢性病情，而且容易受到各種致病因素如情緒、飲食等生活習(xí)慣的影響而反復(fù)發(fā)作，在治療時(shí)應(yīng)發(fā)揮辨證論治的思想，結(jié)合不同亞型和不同癥狀分階段辨證治療，做到方隨證變，進(jìn)一步發(fā)揮個(gè)體化治療的特色。目前中醫(yī)藥治療功能性消化不良的治法主要有健脾和胃、理氣消脹，理氣解郁、和胃降逆，清熱化濕、理氣和中，健脾和胃、溫中散寒，辛開(kāi)苦降、和胃開(kāi)痞等，臨床資料表明，中醫(yī)藥辨證論治FD的療效確切可靠[24-28]。通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究發(fā)現(xiàn)，針刺治療FD常用腧穴為足三里、內(nèi)關(guān)、中脘等，最常用經(jīng)脈為足陽(yáng)明胃經(jīng)、足太陽(yáng)膀胱經(jīng)、任脈，并且作為FD有效治療手段對(duì)PDS和EPS2種亞型均有療效優(yōu)勢(shì)，臨床應(yīng)用廣泛[29]。

2.1.2 腦腸同調(diào)，標(biāo)本兼治 FD為虛實(shí)夾雜、寒熱錯(cuò)雜之病，治療要兼顧寒熱虛實(shí)。預(yù)防為主，治療為輔，保養(yǎng)為要，診斷為先，康復(fù)為重。中醫(yī)藥治療多扶正與祛邪并用，使扶正不留邪，祛邪不傷正。在整體觀念指導(dǎo)下，充分發(fā)揮不同方劑和特效中藥的互補(bǔ)性治療作用，可以確保治療FD的療效。通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究、臨床方藥治療證實(shí)中藥通過(guò)調(diào)節(jié)腦-腸軸和BGP緩解FD的臨床癥狀[30-31]。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，針刺胃俞募配穴可以通過(guò)對(duì)腦邊緣系統(tǒng)、胃部感覺(jué)矩陣等相關(guān)腦區(qū)的良性調(diào)控而發(fā)揮對(duì)FD患者胃運(yùn)動(dòng)功能的調(diào)節(jié)作用，這說(shuō)明中藥和針刺均可以在緩解消化系統(tǒng)癥狀的同時(shí)改善患者的情緒或心理不良的狀態(tài)[32-35]。

2.1.3 不良反應(yīng)小，安全性高 FD是典型的慢性心身共病的代表，其病因病理的復(fù)雜性以及與精神情緒的密切相關(guān)性導(dǎo)致西醫(yī)學(xué)沒(méi)有成熟的專(zhuān)用藥物，而中醫(yī)藥可以從消化道癥狀及精神癥狀改變兩方面發(fā)揮療效，且不良反應(yīng)小，適合長(zhǎng)期治療。

“寒熱錯(cuò)雜、虛實(shí)夾雜”為FD的基本病機(jī)，治療應(yīng)以“辛開(kāi)苦降、疏肝理脾”遵法組方，臨床應(yīng)用半夏瀉心湯為基礎(chǔ)加減；并提出根據(jù)疾病的基本病機(jī)選方，根據(jù)具體證候遣藥加減；同時(shí)要充分考慮這類(lèi)患者心理狀態(tài)及情緒的變化對(duì)疾病的影響，在施以對(duì)癥藥物治療的同時(shí)應(yīng)進(jìn)行心理疏導(dǎo)，囑患者重視自身生活方式的調(diào)整和情緒的管理，即“藥以治病，醫(yī)以療心”的治療思路。對(duì)于FD這種癥狀多樣、病程漫長(zhǎng)的疾病，根據(jù)基本病機(jī)“守方”治療，才是保證臨床療效的前提，同時(shí)又應(yīng)該根據(jù)病情的變化隨證加減。因機(jī)制法、以病守方、隨證配伍是中西醫(yī)病證結(jié)合具體過(guò)程中的探索創(chuàng)新，可最大限度發(fā)揮中醫(yī)藥治療FD的優(yōu)勢(shì)。

2.2 存在的問(wèn)題

2.2.1 缺乏系統(tǒng)的機(jī)制研究 首先，F(xiàn)D的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，而且具有精神心理共病的特點(diǎn)，腦-腸互動(dòng)與腸道微生態(tài)之間的相互作用亟待基礎(chǔ)研究的闡釋。中藥復(fù)雜的成分決定了其多靶點(diǎn)治療的優(yōu)勢(shì)，但同時(shí)也為其作用機(jī)制的研究帶來(lái)了挑戰(zhàn)，F(xiàn)D病理機(jī)制的復(fù)雜性更增加了中藥發(fā)揮作用機(jī)制的探索難度。目前僅圍繞一些熱點(diǎn)或關(guān)鍵機(jī)制及相關(guān)通路進(jìn)行點(diǎn)狀研究，而缺乏從不同角度尋找中藥作用的不同靶點(diǎn)的全面整合，分析不同作用途徑之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，系統(tǒng)地闡述FD腦-腸-微生態(tài)之間的關(guān)系，進(jìn)而證實(shí)中醫(yī)藥在不同層面的作用靶點(diǎn)。

2.2.2 臨床研究樣本量小，證據(jù)級(jí)別不高 針刺治療FD的臨床研究正逐步被國(guó)際社會(huì)認(rèn)可，主要因?yàn)獒槾滔鄬?duì)于中藥具有操作簡(jiǎn)便、作用機(jī)制明確、起效迅速等優(yōu)勢(shì)，所以進(jìn)行了較規(guī)范的、證據(jù)等級(jí)較高的臨床試驗(yàn)[35]。中醫(yī)藥針對(duì)FD治療效果的臨床研究應(yīng)做到設(shè)計(jì)合理，方法得當(dāng)，試驗(yàn)嚴(yán)謹(jǐn)，結(jié)果可信。目前中醫(yī)藥治療FD療效研究雖然較多，卻普遍質(zhì)量不高，缺乏多中心、大樣本量的臨床試驗(yàn)，難以為中醫(yī)藥緩解FD消化系統(tǒng)及精神心理癥狀提供確切治療證據(jù)。

2.3 研究趨勢(shì) 中醫(yī)藥治療FD有著自身獨(dú)特的臨床療效優(yōu)勢(shì)。大量的臨床實(shí)踐證實(shí)，中醫(yī)的傳統(tǒng)理論與現(xiàn)代人們對(duì)疾病的最新認(rèn)識(shí)不謀而合，所以如何運(yùn)用病理生理的語(yǔ)言解釋傳統(tǒng)中醫(yī)理論，如何設(shè)計(jì)出被普遍認(rèn)可的適合中醫(yī)藥的科研方法是需要長(zhǎng)期思考和探索的問(wèn)題。中醫(yī)藥治療FD研究應(yīng)主要集中在以下3個(gè)方面：1)加強(qiáng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的針對(duì)性、嚴(yán)謹(jǐn)性、明確性；2)作用機(jī)制研究既要明確關(guān)鍵生物標(biāo)志物，又應(yīng)探索不同通路之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，做到點(diǎn)面結(jié)合；3)中藥處方要優(yōu)化，堅(jiān)持辨證論治。

3 總結(jié)與展望

FD是典型的消化系統(tǒng)心身疾病，其具有發(fā)病率高、與情緒關(guān)系密切、易反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)，機(jī)制復(fù)雜，導(dǎo)致其雖不影響患者生命，但嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量，且醫(yī)療消耗大，給患者和社會(huì)帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān)。羅馬Ⅳ雖然是功能性胃腸病的權(quán)威指南，但由于不同地域和人群之間存在較大差異，導(dǎo)致其對(duì)于FD及其分類(lèi)診斷的可靠性及安全性受到挑戰(zhàn)。目前來(lái)看，精神心理因素在FD發(fā)病中的影響日益突出。因此，在FD的防治方面，應(yīng)該始終堅(jiān)持對(duì)癥治療的同時(shí)兼顧患者的精神心理問(wèn)題，心身同治，防治結(jié)合。目前中西醫(yī)研究和治療該病均有各自的特點(diǎn)，也存在不同的難點(diǎn)：1)診斷標(biāo)準(zhǔn)欠規(guī)范，羅馬Ⅳ的普適性有待考量；2)研究多以臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)為主，缺乏統(tǒng)一的證型和療效評(píng)價(jià)指標(biāo)；3)缺少嚴(yán)謹(jǐn)合理的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，證據(jù)級(jí)別低，導(dǎo)致中藥治療該病不能被廣泛認(rèn)可；4)作用機(jī)制的研究多為零散化、片面化，缺少各機(jī)制之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，質(zhì)量不高；5)對(duì)近期療效報(bào)道多，少有遠(yuǎn)期療效及復(fù)發(fā)率的報(bào)道；6)尚沒(méi)有公認(rèn)的能比較全面地模擬FD的動(dòng)物模型，導(dǎo)致動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的可信度及說(shuō)服力不足等。

在今后的臨床和科研工作中，應(yīng)盡快制定并推廣適合中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)律的診斷標(biāo)準(zhǔn)、辨證分型、療效評(píng)價(jià)體系。基于團(tuán)隊(duì)前期工作的總結(jié)歸納，我們提出的研究思路是：以傳統(tǒng)中醫(yī)脾胃理論為指導(dǎo)，以大量臨床實(shí)踐為基礎(chǔ)；設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)合理的多中心、大樣本臨床試驗(yàn)，為證實(shí)中醫(yī)藥療效和安全性提供高級(jí)別證據(jù)；建立合適的動(dòng)物模型，并進(jìn)行中藥藥理作用分析和藥物機(jī)制探索；提出新思路或新理論，豐富創(chuàng)新中醫(yī)理論和治療方法；開(kāi)發(fā)新制劑和合理的劑型，中藥向產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化。

相信隨著研究的進(jìn)一步深入和擴(kuò)展，中醫(yī)藥將會(huì)在治療包括FD在內(nèi)的各個(gè)疾病領(lǐng)域發(fā)揮更大更好的作用。