楊 宇 郭佳妮 黃明德

南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇淮安 223300

乳腺癌已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)女性最常見的惡性腫瘤[1]，嚴重威脅女性身心健康。1990—2015 年中國乳腺癌死亡率上升了49%[2]。因此，尋找有效的生物標志物應用于臨床診療、預測癌癥轉(zhuǎn)歸及預后一直是乳腺癌研究的熱點和難點。目前大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)外周血相關指標包括中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、血小板計數(shù)等及其復合指標與乳腺癌的預后、治療效果相關。目前乳腺癌的預后評估因素常用的有腫瘤分期、分子分型、病理類型等指標，而血常規(guī)作為臨床常見的檢查項目，如能明確其與乳腺癌預后的聯(lián)系，將能夠更好地完善乳腺癌的診治體系，改善患者預后。本文就血常規(guī)指標對乳腺癌預后的評估價值進行綜述。

1 血常規(guī)單獨指標

1.1 中性粒細胞計數(shù)

目前中性粒細胞單獨指標在乳腺癌預后中的研究較少。有研究發(fā)現(xiàn)較高的中性粒細胞計數(shù)與腫瘤浸潤淋巴細胞計數(shù)呈負相關[3]，而較高的腫瘤浸潤性淋巴細胞與較好的乳腺癌預后具有相關性[4]。這也反映出較高的中性粒細胞可能與乳腺癌較差的預后相關。其中的機制包括：①中性粒細胞可抑制淋巴細胞、自然殺傷（natural killer，NK）細胞和活化T 細胞的殺傷活性而抑制免疫系統(tǒng)[3]；②中性粒細胞可以通過產(chǎn)生中性粒細胞彈性蛋白酶增強腫瘤的增殖能力[5]；③中性粒細胞通過促進血管生成來支持腫瘤生長[6]。

1.2 淋巴細胞計數(shù)

淋巴細胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，其組成、數(shù)量及功能狀態(tài)決定了機體抗腫瘤免疫的能力。淋巴細胞可以作為治療后乳腺癌的復發(fā)的預測因子。Vicente等[7]發(fā)現(xiàn)低淋巴細胞計數(shù)對乳腺癌患者更差的無病生存期（disease-free survival，DFS）及與新輔助化療后乳腺癌復發(fā)有一定的相關性。Cho 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，放療后，淋巴細胞計數(shù)減少患者的10 年同側(cè)乳腺癌復發(fā)率（16.2%）明顯更高。

淋巴細胞計數(shù)也是人類表皮生長因子受體-2（human epidermalgrowth factor receptor-2，HER-2）陽性乳腺癌曲妥珠單抗療效的預測因子。在HER-2 陽性的乳腺癌患者中，治療前淋巴細胞計數(shù)減少，提示使用曲妥珠單抗療效欠佳[9]。

淋巴細胞計數(shù)在驗證乳腺癌生存率方面也有臨床價值。計數(shù)高者DFS 明顯高于淋巴細胞計數(shù)低者[10]。化療后淋巴細胞計數(shù)高的患者的無進展生存期（progression free survival，PFS）明顯好于淋巴細胞計數(shù)低的患者[11]。Afghahi 等[12]對三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）的研究發(fā)現(xiàn)，在輔助化療后外周血淋巴細胞計數(shù)減少的乳腺癌患者5 年疾病特異性死亡率為15%，而沒有淋巴細胞計數(shù)減少的患者為4%。

總體而言，較低的循環(huán)淋巴細胞計數(shù)與乳腺癌較差的預后相關。其中的機制包括：①腫瘤患者自身存在免疫缺陷、免疫逃避等原因；②腫瘤的快速生長導致淋巴細胞的急劇消耗；③化療對機體免疫系統(tǒng)的損傷導致淋巴細胞降低。在今后的研究中，對外周血淋巴細胞進行亞群分析，評估每個亞型淋巴細胞在乳腺癌預后中的作用，對發(fā)展淋巴細胞的預后作用相當重要。

1.3 血小板計數(shù)

血小板是骨髓成熟巨核細胞胞漿脫落下來的小塊胞質(zhì)，具有多種活性作用。在同側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中，高血小板計數(shù)與較差的預后相關[13]。炎性乳腺癌中，當血小板增多時，患者總生存率較差[14]。提示血小板計數(shù)可用于區(qū)分高?；颊咭垣@得臨床效益，其中的原因包括：①血小板可分泌血管內(nèi)皮生長因子促進腫瘤生長；②高血小板也可導致腫瘤患者發(fā)生腫瘤相關栓塞事件導致不良預后。

1.4 其他血常規(guī)單獨指標

其他血常規(guī)單獨指標的研究中發(fā)現(xiàn)，術前單核細胞計數(shù)高的乳腺癌患者總生存期（overall survival，OS）的較短，是Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者的不良預后因素[15]。血小板分布寬度＞16.8%預示乳腺癌患者總體生存率較低[16]。治療前嗜酸性粒細胞計數(shù)較高時，患者復發(fā)率低，乳腺癌特異性生存期較長[17]。另外循環(huán)白細胞計數(shù)可預測乳腺癌患者的臨床預后[18]。

以上研究證明，血小板分布寬度、單核細胞計數(shù)、嗜酸性粒細胞計數(shù)及白細胞計數(shù)等均可作為判斷乳腺癌預后的指標，然而，這些指標并沒有大規(guī)模地運用在臨床中，并且沒有更大型的研究進一步去深入研究。應該合理運用這些指標與其他主流指標相結(jié)合來更好地判斷乳腺癌的預后。

2 血常規(guī)復合指標

近年來，中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、淋巴細胞與單核細胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）及其他相關指標的比值作為炎癥標志物成為預測乳腺癌預后的熱點。炎癥反應的持續(xù)在腫瘤的啟動、促進、惡變、侵襲和轉(zhuǎn)移中起著重要作用[19]。炎癥內(nèi)部的細胞因子和生長因子通過在腫瘤微環(huán)境內(nèi)的免疫細胞釋放，通過提高其增殖、抗細胞死亡和耐受性，直接促進腫瘤生長和進展[20]。NLR、PLR、LMR 等炎癥指標在乳腺癌預后中已有研究，現(xiàn)將其預后價值的運用闡述如下。

2.1 NLR

NLR 是近年來的一項熱門指標。中性粒細胞作為機體的主要炎癥反應細胞，淋巴細胞作為機體抗腫瘤免疫的主要效應細胞。當NLR 高時，機體中性粒細胞較高，淋巴細胞較低，反映了炎癥反應嚴重與機體低免疫狀態(tài)，有利于腫瘤的進展。

利用NLR 可以初步對人群進行乳腺癌篩查，乳腺癌患者的NLR 平均值明顯高于正常人群[21]。治療前，可以根據(jù)NLR 對乳腺癌分期進行初步判斷。有研究報道，NLR 越高，預示著乳腺癌的分期越晚[22]。另外大多數(shù)研究的結(jié)果也證實了NLR 與乳腺癌預后的聯(lián)系。在HER-2 陰性乳腺癌中，當NLR 的截斷值為2.74 時，NLR＜2.74 的患者獲得了更好的病理完全緩解率（pathological complete remission，PCR）及DFS[23]。在HER-2 陽性乳腺癌中，治療前較低的NLR 值與較好的DFS 相關[24]，提示了將來在使用曲妥珠單抗前，可以參考NLR 值對可能獲益的患者進行初步判斷。

NLR 也可以作為乳腺癌是否復發(fā)的預測因子。Moon 等[25]對在乳腺癌治療5 年后無疾病進展的330 例患者進行分析，發(fā)現(xiàn)NLR 升高是晚期復發(fā)的獨立危險因素。這提示了在臨床工作中，應該做好高NLR 患者的相應預防措施，降低未來復發(fā)風險。

總體來說，NLR 在乳腺癌中的預測作用已基本得到認可。然而，目前的研究尚無公認的截斷值標準，而當截斷值不同時往往會得到不同的結(jié)果[26]。故仍然需要更多的大型研究確定其最佳截斷值以更好地預測乳腺癌的預后。另外多數(shù)研究選取的是治療前的NLR，關于治療期間NLR 變化與預后之間的關系研究較少，這也是未來研究的新方向。

2.2 PLR

由于血小板本身具有促進腫瘤生長、抑制免疫微環(huán)境的作用，與淋巴細胞的比值的高低也反映了促腫瘤與抑制腫瘤生長之間的平衡，當PLR 升高時，提示機體促腫瘤進展作用較強，提示患者預后不良。

早期乳腺癌術前高PLR 患者更容易發(fā)生前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[27]。在乳腺癌預后相關分析中，PLR 的預測作用差異較大。有學者發(fā)現(xiàn)，低PLR 患者，無論其分子分型如何，均可在新輔助化療后獲得更好的PCR[28]。在一項探討了PLR 在乳腺癌預后預測作用的meta 分析中發(fā)現(xiàn)，PLR 越高的患者預后越差，PLR 升高的患者DFS 較短，PLR 升高與患者的OS 不良和復發(fā)風險高相關[29]。而也有研究沒有發(fā)現(xiàn)PLR 與乳腺癌預后之間的相關性。有研究發(fā)現(xiàn)，晚期乳腺癌患者中，只有NLR 值是PCR 的獨立的預測因素，而在PLR 和LMR中則沒有觀察到類似的結(jié)果[30]。Peng 等[21]也發(fā)現(xiàn)治療前PLR 不是新輔助化療的獨立預測因子。PLR 的預測價值也存在著一些局限性。有研究顯示PLR 僅在淋巴細胞計數(shù)正常的患者中體現(xiàn)出更高的死亡率[31]。

可見目前PLR 在乳腺癌中的預測作用存在著一定的爭議，其預測作用也較為局限，PLR 的截斷值也不統(tǒng)一，這與回顧性研究存在一定的偏倚有一定的聯(lián)系，未來需要更多的前瞻性研究去驗證PLR 的預測作用。

2.3 LMR

單核細胞通過誘導免疫耐受、血管生成和腫瘤細胞擴散增加的各種機制影響腫瘤微環(huán)境，然而，單核細胞也可以產(chǎn)生抗腫瘤效應并激活抗原呈遞細胞[32]。由于單核細胞在腫瘤中的這些作用，LMR 可以反映乳腺癌的預后。

當乳腺癌中LMR 的截斷水平設定為6.00 時，高LMR 組相對于低LMR 組有著更好的預后[33]。另外，高LMR 和PCR 與乳腺癌患者的DFS 相關[34]。而一項對808 例接受新輔助化療手術的乳腺癌患者的回顧性發(fā)現(xiàn)，低LMR（＜6.1）被認為是乳腺癌患者新輔助化療效果的有利預測因素[21]?？梢奓MR 與乳腺癌預后存在聯(lián)系，但其標準仍存在爭議，這也與單核細胞可促進腫瘤生長的同時也具有抗腫瘤作用有關。

LMR 是乳腺癌預后的有前景的預測因子，未來需進行更多的前瞻性及多中心的研究來發(fā)掘其預測潛力。

2.4 其他相關聯(lián)合運用指標

臨床上還有一些關于血常規(guī)常見指標的其他組合方式也能夠預測乳腺癌預后。泛免疫炎癥值（panimmune-inflammation-value，PIV）是一種新型的血常規(guī)預測因子，PIV 定義為外周血中性粒細胞、血小板和單核細胞計數(shù)的乘積除以淋巴細胞計數(shù)。研究發(fā)現(xiàn)PIV 對接受一線曲妥珠單抗的HER-2 陽性晚期乳腺癌患者PFS 及OS 的預測作用優(yōu)于PLR[35]。

運用血小板計數(shù)和淋巴細胞與單核細胞比率（combination of platelet count and lymphocyte to monocyte ratio，COP-LMR）的組合對409 例接受手術切除的乳腺癌患者預后進行分析發(fā)現(xiàn)，COP-LMR 升高是DFS 和總體生存率的獨立預測因子，在HER-2 陰性乳腺癌中與預后顯著相關[36]。

基于外周血中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞計數(shù)構(gòu)建的新的全身炎癥反應指數(shù)（systemic inflammation response index，SIRI）是最近新的研究熱點，其計算公式：中性粒細胞計數(shù)×單核細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)。在乳腺癌中，SIRI 與預后密切相關。在一項949 例行手術治療的乳腺癌患者中，術前SIRI＜0.65 的乳腺癌患者的OS 顯著高于SIRI≥0.65 的乳腺癌患者，并且根據(jù)SIRI、分級和TNM 分期及SIRI 生成的風險預測體系比單獨使用TNM 分期更準確地預測乳腺癌患者的5 年和10 年生存率[37]。SIRI 具有可重復、方便、無創(chuàng)等優(yōu)點，是乳腺癌患者篩查及判斷預后的有用指標。

3 小結(jié)

目前血常規(guī)指標對乳腺癌預后價值評估作用研究仍然存在一些局限性。①大對數(shù)研究為回顧性研究，自身存在一定偏倚，大樣本及多中心、前瞻性研究不足；②目前相關指標如PLR、LMR 的研究結(jié)果爭議仍然存在；③大多數(shù)指標無統(tǒng)一截斷值；④血常規(guī)指標對預后能夠評估的機制仍不明確，需要進一步研究。

總體而言，血常規(guī)相關指標特別是淋巴細胞計數(shù)、NLR 及一些最新的組合指標在乳腺癌預后評估中有重要價值。未來可進一步探究血常規(guī)指標與腫瘤分期、與乳腺癌分子分型等方面的聯(lián)系。作為臨床上一種非侵入性、簡便、常見、經(jīng)濟的預測指標，可以與常規(guī)病理診斷、影像學、腫瘤標志物等診斷手段相結(jié)合，更好地對乳腺癌的診斷、治療、預后進行指導。血常規(guī)指標是一種具有前景的預測因子。