崔雁龍，林 進，曲崇正，明康文

(1.廣州中醫(yī)藥大學，廣東 廣州 510006；2.廣州中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510405；3.廣州中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510240；4.廣州市中醫(yī)醫(yī)院，廣東 廣州 510130)

偏頭痛是臨床中常見的致殘性神經系統(tǒng)疾病，發(fā)作時多表現(xiàn)為中重度及搏動樣疼痛，部位多為頭部偏側[1]。本病患病率極高，約為5%～10%，是全球第三大致殘疾病，影響全球約10.2億患者[2]。本病目前病因尚不明確，臨床尚無特效藥物，治療多使用非甾體類抗炎藥、鈣通道阻滯劑等緩解癥狀，但因其耐藥性、不良反應等諸多因素限制其使用范圍[3]。中醫(yī)認為本病發(fā)作與風、火、痰、瘀及氣血虛有關，針灸治療偏頭痛，注重辨證論治，針對不同病因病機進行辨證選穴，療效較好，具有獨特優(yōu)勢[4]。針灸由于鎮(zhèn)痛效果較好且不良反應小，已廣泛應用于偏頭痛的治療，是指南所推薦的治療方法[5]。針灸鎮(zhèn)痛持續(xù)時間相對短暫，與傳統(tǒng)針灸相比，穴位埋線可以對穴位產生一種緩慢、柔和、持久、良性的“長效針感效應”,具有長時間疏通經絡及長期鎮(zhèn)痛作用[6]。穴位埋線治療偏頭痛雖有一定數(shù)量的文獻記載，但是目前國內外尚未對治療偏頭痛進行系統(tǒng)的療效評價[7]。本研究對穴位埋線治療偏頭痛的RCT文獻進行Meta分析，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究資料

1.1.1 研究資料納入標準：穴位埋線治療偏頭痛的隨機對照試驗(Randomized controlled trials，RCT)；研究對象符合診斷標準的偏頭痛患者[8-10]；治療組采用單獨穴位埋線、穴位埋線聯(lián)合其他療法等，對照組為不包括穴位埋線的其他針灸療法及常規(guī)西藥；首要結局指標為有效率、VAS評分、頭痛發(fā)作次數(shù)、疼痛程度、持續(xù)時間、伴隨癥狀，次要結局指標為不良反應率。

1.1.2 研究資料排除標準：基線不一致的文獻；重復發(fā)表的文獻僅采用其中1篇。

1.2 研究方法

1.2.1 文獻檢索：通過計算機檢索中國知網、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、Pub Med、Cochrane Library、Embase數(shù)據(jù)庫中關于穴位埋線治療偏頭痛的RCT文獻。檢索時間從建庫以來至2021年9月。采用主題詞加自由詞檢索：中文檢索詞包括埋線、穴位埋線、穴位埋線結扎、偏頭痛，英文檢索詞包括embedding、thread、acupoint ligation thread embed、thread-embedding acupoint ligation、migraine、hemicrania等麥氏主題詞表提供的主題詞及其相關自由詞。

1.2.2 文獻提取：兩位研究人員分別對以上數(shù)據(jù)庫進行檢索，使用Note Express 3.2的去重功能剔除重復文獻，通過閱讀文章標題、摘要，初步提取符合納入標準的文獻。剔除不符合標準的文章后，再閱讀全文進行篩選。兩位研究員交叉比對，若有存疑文獻，則由第3人裁定。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用Review Manager 5.3對符合標準的文獻進行Meta分析。異質性檢驗：采取I2檢驗、Q檢驗、森林圖三種方式判斷異質性。當I2>50%、Q檢驗P<0.1，則提示納入文獻數(shù)據(jù)有異質；當I2<50%、Q檢驗P>0.1，提示選取的文獻數(shù)據(jù)異質性較小或是無異質；森林圖中若納入的文獻均在置信區(qū)間內，提示數(shù)據(jù)異質性較小，通過逐一排除法進行敏感性分析，確認異質性來源。固定效應中，對于分類型變量型，采用Peto法或M-H法計算效應量；對于連續(xù)型變量，采用倒方差法合并效應量。隨機效應中，則采用D-L法合并效應量，結果均以95%置信區(qū)間表示，Z檢驗中P<0.05提示有統(tǒng)計學意義。偏倚檢驗：通過Review Manager 5.3軟件繪制漏斗圖來查看數(shù)據(jù)的偏倚情況，若漏斗圖對稱，且納入文獻均在置信區(qū)間之內，則不存在發(fā)表偏倚。

2 結 果

2.1 檢索結果 共檢索出184篇文獻，其中中文文獻179篇，英文文獻5篇，剔除重復文獻后剩余文獻98篇，剔除綜述、病案報道、作用機制及不符合標準的文獻后剩余21篇，進一步閱讀摘要及全文，最后納入符合本次Meta分析標準的文獻共14篇[11-24]，均為中文文獻，包含1056例患者，其中治療組573例，對照組483例。具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 文獻基本信息 見表1。試驗組、對照組納入一般資料基本一致，具有可比性。在干預措施上，治療組有7篇文獻[11-12,15,17,19,23-24]采用單純穴位埋線，兩篇文獻[16,18]選用穴位埋線聯(lián)合電針治療，2篇[20,22]使用穴位埋線聯(lián)合放血治療，1篇[21]使用毫針聯(lián)合穴位埋線，1篇[14]采用穴位埋線聯(lián)合雷火灸，1篇[13]選用穴位埋線聯(lián)合氟桂利嗪。對照組有7篇[13,16,19-20,22-24]選用單純西藥治療，其中5篇使用氟桂利嗪[13,16,19-20,22]，1篇[23]選用尼莫地平，1篇[24]用芬必得；7篇[11-12,14-15,17-18,21]選用針灸相關療法，其中4篇[11-12,14,21]使用單純毫針，3篇[15,17-18]采用單純電針治療。

表1 納入文獻基本信息

2.3 質量評價 兩位研究人員分別采用Cochrane風險評估工具進行風險評估。納入的文獻均采用隨機對照法，其中采用隨機數(shù)字表的有3篇[12,15,21]，使用軟件分配患者的有1篇[19]，風險評估為低風險；采用就診順序的有7篇[14,18,20-24]，風險評估為高風險；文章中僅有“隨機”字樣，未描述具體隨機方式的有4篇[11,13,16-17]，風險評估為未知風險。所有文獻均未詳細說明分配隱藏方案及采用非盲法，考慮本次研究納入標準為穴位埋線治療偏頭痛，實驗設計對患者和研究人員完全無法做到盲法，風險評估為高風險。選擇性報告結果上，僅有1篇文獻[12]描述了撤出與退出機制，風險評估為低風險，其余文獻未描述，風險評估為未知風險。具體納入文獻質量評價，見圖2、3。

圖2 Cochrane風險評估各項占比圖

2.4 Meta分析總有效率 總有效率完全沒有異質性(I2=18%，P=0.26)。為進一步評價穴位埋線與不同對照組的療效差異，將納入文獻按照對照組分為西藥組、針刺相關組兩個亞組，7篇文獻[13,16,19-20,22-24]采用單純西藥，1篇文獻[17]采用針刺相關療法，兩組間完全沒有異質性(I2=0%，P=0.50)。選擇固定效應M-H法合并效應量；針刺相關組異質性較小(I2=45%，P=0.09)，選擇固定效應合并效應量。結果顯示，穴位埋線治療偏頭痛總有效率高于西藥組[RR=1.21，95%CI(1.13,1.30),P<0.05]；穴位埋線治療偏頭痛總有效率優(yōu)于其他針灸療法組[RR=1.24，95%CI(1.14,1.35),P<0.05]。見圖4。

圖3 Cochrane風險評估示意圖

圖4 兩組總有效率比較森林圖

2.5 Meta分析VAS疼痛評分 本次研究共3篇[13]文獻使用了VAS評分，完全沒有異質性(I2=18%，P=0.30)，選擇固定效應合并效應量。結果顯示，穴位埋線治療偏頭痛在改善VAS評分方面優(yōu)于西藥組及其他組針灸療法組[MD=1.61，95%CI(1.28,1.94),P<0.05]。見圖5。

圖5 兩組VAS評分比較森林圖

2.6 Meta分析頭痛發(fā)作次數(shù) 對包含頭痛發(fā)作次數(shù)的3篇文獻[12,14,20]進行分析，文獻異質性較大(I2=97%，P<0.01)，經敏感性分析發(fā)現(xiàn)，1篇[14]文獻對本次研究影響較大，剔除后完全無異質(I2=0%，P=0.57)，繼續(xù)選擇固定效應合并效應量，結果提示穴位埋線在減輕頭痛發(fā)作次數(shù)方面優(yōu)于對照組[MD=0.65，95%CI(0.19,1.11),P<0.05]。見圖6。

圖6 兩組頭痛發(fā)作次數(shù)比較森林圖

2.7 Meta分析頭痛程度 對包含頭痛程度的3篇文獻[12,14,20]進行分析，文獻異質性較大(I2=96%，P<0.01)。經敏感性研究發(fā)現(xiàn)，存在1篇[14]文獻對本次研究影響較大，剔除后發(fā)現(xiàn)文獻完全無異質(I2=0%，P=0.74)，繼續(xù)選擇固定效應合并效應量。結果提示，穴位埋線在減輕頭痛程度的效果優(yōu)于非穴位埋線組[MD=0.49，95%CI(0.02,0.95),P<0.05]。見圖7。

圖7 兩組頭痛程度比較森林圖

2.8 Meta分析頭痛持續(xù)時間 對包含持續(xù)時間的3篇文獻[12,14,20]進行分析，文獻異質性較大(I2=81%，P<0.01)。經敏感性研究發(fā)現(xiàn)，存在1篇[14]文獻對本次研究影響較大，剔除后發(fā)現(xiàn)文獻完全無異質(I2=0%，P=0.67)，繼續(xù)選擇固定效應合并效應量。結果提示,穴位埋線相比對照組能減少頭痛持續(xù)時間[MD=0.79，95%CI(0.31,1.27),P<0.05]。見圖8。

圖8 兩組頭痛持續(xù)時間比較森林圖

2.9 Meta分析伴隨癥狀 對包含伴隨癥狀的3篇文獻[12,14,20]進行分析，文獻異質性較大(I2=98%，P<0.01)。經敏感性研究發(fā)現(xiàn)，存在1篇[14]文獻對本次研究影響較大，剔除后發(fā)現(xiàn)文獻完全無異質(I2=0%，P=0.83)，繼續(xù)選擇固定效應合并效應量。結果顯示，穴位埋線在減輕偏頭痛伴隨癥狀上優(yōu)于對照組[MD=0.45，95%CI(0.18,0.71),P<0.05]。見圖9。

圖9 兩組伴隨癥狀比較森林圖

2.10 Meta分析不良反應發(fā)生率 僅有1篇文獻[13]報道了不良反應，觀察組采用穴位埋線聯(lián)合氟桂利嗪，有1例患者出現(xiàn)埋線局部紅腫,1例患者出現(xiàn)暈針,1例患者出現(xiàn)乏力。對照組口服氟桂利嗪，有1例患者出現(xiàn)頭暈,2例患者出現(xiàn)乏力。兩組患者不良反應發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見圖10。

圖10 兩組不良反應比較森林圖

2.11 總有效率發(fā)表偏倚分析 應用漏斗圖進行總有效率偏倚檢驗，漏斗圖大致對稱，所含文獻大致在置信區(qū)間內，提示本次納入研究的文獻總有效率不存在發(fā)表偏倚。見圖11。

圖11 總有效率發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

偏頭痛在中醫(yī)上屬“頭痛”“腦風”“頭風”等范疇。偏頭痛在中醫(yī)文獻中首見于《針灸甲乙經》：“目眩無所見，偏頭痛，引外眥而急，頷厭主之”說明古人很早通過針灸相關穴位治療偏頭痛。本病病位在腦，與肝、脾、腎相關，偏頭痛的病因不外乎外感、內傷兩方面[25]。頭為諸陽之會，臟腑氣血皆上注于腦。風乃六淫之首，百病之長，易襲陽位，正如《內經》所云：“傷于風者，上先受之”。若外感六淫，上犯于腦，氣血運行不暢，脈絡痹阻，不通則痛。內傷頭痛多與情志不暢，飲食不節(jié)等有關。情志不暢則肝氣郁結，郁而化火，上擾清竅，導致頭痛。飲食不節(jié)損傷脾胃，氣血生化不足，氣血虧虛，以致不榮則痛。《濟生方·頭痛論治》曰:“凡頭痛者,氣血俱虛。”此外，腎精不足，腦髓失充亦可導致頭痛。針灸治療偏頭痛，注重補虛瀉實，治病求本，由于偏頭痛臨床表現(xiàn)多為頭部偏側疼痛，故與少陽經脈密切相關?！独鋸]醫(yī)話·頭痛》云：“頭痛屬少陽者，上至兩角，痛在頭角，以少陽經行身之側?！惫梳樉闹委煴静《噙x取少陽經穴位，可以起到平肝潛陽、息風通絡、調和氣血的作用。足少陽膽經的風池穴是治療本病的特效穴，臨床應用廣泛，本次納入研究的14篇RCT文獻中有13篇文獻[11-16,18-24]選取了風池穴，1篇文獻[17]選取了手少陽三焦經的三陽絡穴?！夺樉拇蟪伞吩?“頭風頭痛灸風池”，風池穴作為少陽經腧穴，針刺該穴可疏通局部氣血，調節(jié)臟腑陰陽，達到“通則不痛”的效果。穴位埋線是中醫(yī)理論與現(xiàn)代科學相結合的產物，其理論源于《靈樞·終始》:“久病者邪氣入深，刺此病者，深內而久留之”臨床上多用于治療各種慢性疾病。而偏頭痛病程持久，故穴位埋線治療本病有一定理論支撐。與傳統(tǒng)針刺相比，穴位埋線可以長久的激發(fā)經氣，更好的疏通局部氣血，調和臟腑陰陽，達到較好的治療效果。

偏頭痛是臨床最常見的原發(fā)性頭痛類型，根據(jù)臨床表現(xiàn)分為無先兆偏頭痛、有先兆偏頭痛、慢性偏頭痛、腦干先兆性偏頭痛、偏癱性偏頭痛、視網膜性偏頭痛。本病的基本病因為神經細胞興奮性紊亂、遺傳因素、內分泌和代謝因素，其誘因包括壓力或應激、體力活動、飲食、喚醒-睡眠模式的變化、環(huán)境變化等。偏頭痛的臨床表現(xiàn)以發(fā)作性中重度、搏動樣頭痛為主，頭痛多為偏側，一般持續(xù)4～72 h，可伴有惡心、嘔吐，光、聲刺激或日?；顒泳杉又仡^痛，安靜環(huán)境、休息可緩解頭痛；本病發(fā)作可分四個階段，即前驅期、先兆期、頭痛期、恢復期。偏頭痛是一種常見的慢性神經血管性疾患，多起病于兒童和青春期，中青年期達發(fā)病高峰，女性多見，約60%的患者有家族史。有研究指出，偏頭痛的女性患者在月經期容易發(fā)作，絕經后或妊娠期發(fā)作減少，說明本病與代謝因素、內分泌具有相關性，P物質、去甲腎上腺素、5-羥色胺、花生四烯酸等異常是偏頭痛的誘發(fā)因素。西醫(yī)對偏頭痛的發(fā)病機制研究尚未完全闡明，目前認為多以三叉神經血管系統(tǒng)的異常激活有關，該學說認為，三叉神經末梢受到異常激活后,使得血管活性肽物質過度釋放,腦血管過度擴張,肥大細胞組胺過度釋放,引起腦部相關組織產生炎癥,出現(xiàn)頭痛癥狀[26]。降鈣素基因相關肽(Calcitonin gene-related peptide，CGRP)是一種具有擴張血管及引起疼痛作用的神經遞質，廣泛存在于三叉神經血管系統(tǒng)[27]。CGRP可以通過擴張腦血管，激活肥大細胞釋放組胺，放大三叉神經痛覺信號等作用參與到偏頭痛發(fā)病過程中[28]。因此，抑制三叉神經血管系統(tǒng)上CGRP釋放和CGRP受體的活性是治療本病的關鍵[29]。目前，偏頭痛尚無特效藥可以根治，對于偏頭痛治療，旨在減輕頭痛癥狀，減少發(fā)作次數(shù)、發(fā)作時間等，藥物主要包括非甾體抗炎藥、鈣通道阻滯劑等，但是這些藥物只能緩解部分癥狀，且因不良反應等因素導致患者依從性差[30]。針灸治療偏頭痛療效較好[31]，被世界衛(wèi)生組織列為針灸治療的國際優(yōu)勢病種之一[32]。相關研究表明，針灸可以降低偏頭痛患者血漿中CGRP表達，調節(jié)肥大細胞釋放組胺，調節(jié)神經膠質細胞炎癥反應，從而起到鎮(zhèn)痛作用[33-35]。另外，與針刺其他經脈穴位相比，針灸少陽經穴位可以更大幅度下調CGRP表達，抑制炎癥介質產生和三叉神經血管系統(tǒng)的異常激活，減輕偏頭痛程度[36-38]。穴位埋線療法，作為針刺相關延伸療法之一，是將可吸收線埋入穴位進行長時間刺激，其優(yōu)勢在于一次穴位埋線比普通針刺達到更長時間的刺激效果，減少治療次數(shù)，增加患者依從性[39-40]。穴位埋線不僅比針刺作用時間更加持久，還因為其埋入線體在人體內分解過程中產生的線體效應使得兩者效果疊加，更好地發(fā)揮作用?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，穴位埋線有調節(jié)神經遞質釋放，調節(jié)抗炎-促炎平衡等作用[41-42]。因此，無論從中醫(yī)理論還是現(xiàn)代醫(yī)學角度上，穴位埋線治療偏頭痛都有一定的理論支持，但目前對于穴位埋線療法治療偏頭痛的文獻仍然相對較少，其作用機制仍未明確，對比其他療法的文獻也較少，這可能是關于偏頭痛值得研究的方向之一。

本研究共納入了14篇RCT文獻，從總有效率、VAS評分、頭痛發(fā)作次數(shù)、頭痛程度、持續(xù)時間、伴隨癥狀等方面進行分析。研究結果表明，在治療偏頭痛方面，對比單純西藥、針刺相關療法時，穴位埋線組總有效率高于非穴位埋線組。在其他療效評定上，VAS評分、頭痛發(fā)作次數(shù)、頭痛程度、持續(xù)時間、伴隨癥狀方面穴位埋線組均優(yōu)于非穴位埋線組。考慮多個結局指標均提示1篇文獻[14]異質性較強，差異性可能是來源于該文獻選用的干預措施，亦不排除是納入文獻量太少。總體來說，穴位埋線治療偏頭痛療效優(yōu)于非穴位埋線。

本次研究的文獻存在一定的不足之處：納入研究的文獻質量一般；存在部分文獻未有表明隨機分配方案；所有文獻均使用非盲法，存在受試者、分配者以及試驗結局評定者三方對于試驗造成主觀影響可能；大多數(shù)文獻未有描述撤出與退出，存在選擇性報告結果的可能；文獻可能缺乏更細致的觀察指標，比如治療后的復發(fā)率、不良反應等。

綜上所述，穴位埋線可以作為一種療效相對確切的偏頭痛治療手段，但所得出的結果仍需要高質量的試驗來驗證，以進一步得到更加確切的臨床療效證據(jù)。