楊春昆，李 軍

(中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053)

氣既是構成人體的基本物質之一，又是推動和調控臟腑功能活動的動力，具有維系生命進程的作用。正如《難經·八難》所說：“氣者，人之根本也，根絕則莖葉枯矣”。氣的功能有五方面，即推動、防御、溫煦、固攝、氣化。氣的固攝作用包含以下幾方面：氣能攝血，約束血液，使之循行于脈中，而不致于逸出脈外；氣能攝津，約束汗液、尿液、唾液、胃腸液等，調控其分泌量或排泄量，防止其異常丟失；固攝精液，使之不因妄動而頻繁遺泄。部分醫(yī)家認為，以上闡述的氣之固攝作用有不全之憾[1]。劉玉三先生認為，氣的固攝作用包括對人體各組織器官的固攝作用。基于此，筆者認為，心梗后心室擴張和擴張型心肌病即是氣不固攝的體現(xiàn)。

心室重構常見于心梗后和擴張型心肌病的患者。心梗后心室重構是指心室大小、形狀、結構和功能的連續(xù)變化，其特征為左室增大、左室射血分數降低和(或)局部壁活動異常。臨床常把心梗后6個月內，左室收縮末期容積(Left ventricular end systolic volume，LVESV)增加超過15%或左室舒張末期容積(Left ventricular end diastolic volume，LVEDV)增加超過20%視為心室重構。擴張型心肌病患者同樣有心室重構表現(xiàn)，一般心室內徑>50 mm(女性)或>55 mm(男性)。當心梗后和擴張型心肌病發(fā)展至心室擴張時，大部分患者可能已出現(xiàn)心力衰竭。器官方面，心室擴張是氣不固攝的體現(xiàn)；癥狀方面，心衰患者的乏力癥狀是氣虛的表現(xiàn)。既往研究發(fā)現(xiàn)，補氣藥可以減輕心梗后和擴張型心肌病的心室擴張。本文試圖探討在“氣主固攝”理論指導下，補氣藥減輕心室重構的生物學基礎。

1 補氣藥對心室重構的抑制作用

1.1 心梗后心室重構 急性心肌梗死是臨床高發(fā)疾病。隨著現(xiàn)代醫(yī)療和護理水平的改善，急性心梗生存率明顯提高，但心梗后心衰發(fā)病率也明顯增加。心室重構是心梗后心衰的重要病理改變，目前多項臨床試驗證實，補氣藥可以減輕心梗后的心室重構。

杜武勛等[2]在研究中納入未行溶栓或經皮冠狀動脈介入治療的急性心梗患者，對照組接受常規(guī)治療，治療組在心梗后第1天常規(guī)用藥基礎上加用芪參益氣滴丸，4周后治療組的左室舒張末期內徑(Left ventricular end diastolic diameter，LVED)、LVEDV、LVESV明顯低于對照組。范世平等[3]在一項隨機對照試驗中，對照組接受常規(guī)治療，治療組以加味補陽還五湯干預急性心肌梗死患者，治療4個月后發(fā)現(xiàn)，加味補陽還五湯有效降低LVEDV、LVESV，抑制心室擴大。胡占軍等[4]以參松養(yǎng)心膠囊治療經皮冠狀動脈介入治療術后的ST段抬高性心肌梗死患者，與接受常規(guī)治療的對照組比較，加用參松養(yǎng)心膠囊可減輕心梗后的心室擴張。鄧邵林等[5]將急性心肌梗死患者分為兩組，治療組在常規(guī)治療基礎上加用溫陽補氣湯干預4周，對照組僅接受常規(guī)治療，結果顯示治療組患者心室擴張程度遠小于對照組，且6 min步行距離優(yōu)于對照組。以上多項研究證實，補氣藥在緩解氣虛癥狀的同時，還可減少心梗后心室容積和內徑。

1.2 擴張型心肌病 擴張型心肌病是一種原因未明的原發(fā)性心肌病，該病的特征為左或右心室或雙側心室擴大，并伴心室收縮功能減退，伴或不伴充血性心力衰竭。擴心病患者常常表現(xiàn)出乏力、少氣懶言、精神疲憊等癥狀，符合中醫(yī)氣虛證候，臨床上使用補氣藥可以明顯減輕擴心病患者的氣虛癥狀，并減少心室容積和內徑。朱浩等[6]將80例擴張型心肌病患者隨機分為兩組，對照組采用常規(guī)西藥治療，治療組在對照組基礎上加用黃芪注射液，治療28 d后，治療組的LVDD顯著低于對照組，且左室射血分數(Left ventricular ejection fraction，LVEF)改善情況優(yōu)于對照組。劉小成[7]將68例擴張型心肌病患者隨機分為兩組，對照組采用常規(guī)西藥治療，治療組在對照組基礎上加用黃芪合劑，治療6個月后，治療組LVDD、LVEF的改善程度優(yōu)于對照組。譚雨晴等[8]系統(tǒng)評價黃芪中藥制劑治療擴張型心肌病療效，結果表明在常規(guī)西藥治療基礎上加用黃芪中藥制劑能有效提高臨床療效，改善射血分數、縮小左室舒張末內徑、延長步行距離。

2 “氣主固攝”的生物學基礎

2.1 心梗后心室重構 心肌梗死急性期擴張與中性粒細胞釋放的基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase，MMP)激活有關。張慶等[9]將120只大鼠分為假手術組、心梗造模組，其中心梗造模組分為治療組和模型組，治療組使用黃芪保心湯灌胃，模型組使用蒸餾水灌胃，4周后，與假手術組比較，模型組大鼠血清MMP-2、MMP-9水平均升高，與模型組比較,黃芪保心湯組可以明顯降低血清MMP-2、MMP-9水平。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin angiotensin aldosterone system，RAAS)的激活是心室重構的重要促發(fā)因素，在心肌梗死后心室重構的發(fā)展中起重要作用。侯云生等[10]使用新西蘭純種兔制作心梗模型，將其分為治療組和模型組，治療組在心梗第2天開始腹腔注射黃芪，6周后取出動物心臟，結果顯示治療組不僅降低了心肌重量，而且心肌中的血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ，AngⅡ)顯著低于模型組。曾治宇等[11]發(fā)現(xiàn)黃芪可以降低大鼠心梗6周后血漿和心臟AngⅡ、血漿醛固酮水平，并且減少梗死區(qū)膨脹和左室擴張。

心室擴張與心肌細胞凋亡相關[12]。阮長武等[13]采用結扎大鼠左冠狀動脈法制備心肌缺血再灌注模型，分別以地高辛隨機引物法及免疫組化法檢測心肌凋亡細胞、心肌細胞Bax、Bcl-2基因的蛋白表達情況，結果顯示黃芪治療組心肌細胞凋亡低于模型組，黃芪可明顯抑制Bax基因表達。馮津萍等[14]采用結扎家兔冠狀動脈左前降支后再通的方法制作心肌缺血再灌注模型，再灌注組結扎后30 min剪去結扎線，黃芪治療組在剪去結扎線時及30 min后分別予黃芪注射液，DNA電泳發(fā)現(xiàn)再灌注組呈凋亡的典型表現(xiàn)，黃芪治療組梯形條帶中DNA含量較再灌注組明顯減少，TUNEL染色發(fā)現(xiàn)再灌注組有大量的陽性標記且積聚成團，黃芪治療組較再灌注組明顯減少，電鏡觀察發(fā)現(xiàn)再灌注組線粒體等細胞亞結構損傷嚴重，而黃芪治療組則明顯減輕。

2.2 擴張型心肌病 袁勇華等[15-16]通過腹腔注射多柔比星建立擴張型心肌病大鼠模型，然后將模型組隨機分為黃芪組、模型組，黃芪組使用黃芪顆粒加蒸餾水灌胃，模型組僅使用蒸餾水灌胃，4周后黃芪組的LVDD、LVEF均優(yōu)于模型組；模型組大鼠心肌縫隙連接蛋白43(Connexin43，Cx43)表達減少，黃芪組對心肌Cx43的分布紊亂改善優(yōu)于模型組。盧磊等[17]建立擴心病大鼠模型后，治療組使用黃芪保心湯灌胃，4周后黃芪保心湯組的心室內徑明顯小于模型組，且心肌細胞排列整齊，纖維組織增生減輕；另外黃芪保心湯組明顯降低血中N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、基質裂解素2(Stromelysin-2，ST2)、AngⅡ、醛固酮和腎素活性水平，同時降低心肌細胞中脂質過氧化物丙二醛(Malondialdehyde，MDA)和乳酸脫氫酶(Lactate dehydrogenase，LDH)含量。鄭義等[18]采用黃芪保心湯干預擴張型心肌病大鼠，相較于模型組明顯降低大鼠血清ST2水平。申鍔等[19]在小鼠腹腔接種柯薩奇病毒B3建立擴張型心肌病動物模型，將其分為黃芪甲苷治療組、模型組，治療9個月后發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷顯著提高了擴心病小鼠的生存率，有效降低擴大的左室內徑，相較于模型組，黃芪甲苷治療組抑制心肌組織中膠原的沉積，降低p38MAPK活性。沈麗娟等[20]探討黃芪對阿霉素誘導擴心病大鼠的干預作用，發(fā)現(xiàn)黃芪組相較于模型組可降低Caspase-3 mRNA表達，升高Bcl-2 mRNA表達，且降低了LVEDV、LVESV，黃芪可能通過抑制心肌細胞凋亡減輕心室擴張。

3 補氣藥減輕心肌細胞凋亡實驗

心肌細胞凋亡的增加是引起心室擴張的重要因素，多項實驗已驗證黃芪具有抑制心肌細胞凋亡的作用。聶佩等[21]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷能逆轉AngⅡ對心肌H9C2細胞活力降低的作用，黃芪甲苷可減少AngⅡ誘導的心肌細胞凋亡，降低活性氧(Reactive oxygen stke，ROS)水平，下調Bax蛋白表達水平，上調Bcl-2、Nrf2和HO-1蛋白的表達水平。葛紅吉等[22]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可提高H9C2細胞缺氧復氧后的活性，抑制細胞凋亡，進一步研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可以下調氧化應激相關蛋白CRP78、AFT-6、p-PERK的表達，而AFT-6和PERK通路是內質網應激的依賴通路，說明黃芪甲苷可以通過調節(jié)內質網應激通路減輕心肌細胞的缺血再灌注損傷。李澤華等[23]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷通過上調NRF2/HO-1信號通路抑制心肌缺血再灌注損傷和細胞凋亡。劉啊敏等[24]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可能通過調節(jié)線粒體形態(tài)動態(tài)穩(wěn)定維持線粒體正常功能，抑制ROS過度合成，改善氧化應激內環(huán)境并減輕細胞凋亡，從而發(fā)揮抗心肌細胞缺氧復氧損傷作用。多柔比星是臨床建立擴張型心肌病大鼠模型的常用藥物，辛艷飛等[25]實驗發(fā)現(xiàn)黃芪注射劑能降低多柔比星對心肌細胞的毒性作用。

4 結 語

心梗后和擴張型心肌病的心室擴張，均屬于心室重構，當心室擴張到一定程度，患者常出現(xiàn)乏力、氣喘甚至下肢水腫等氣虛型心衰癥狀。心室擴張主要病機為氣虛不能固攝，臨床常使用補氣藥治療此類患者，可明顯減輕患者乏力癥狀，提高運動耐力，取得較好的療效，其佐證了基于“氣主固攝”理論應用補氣藥治療心室重構的合理性和有效性。

以黃芪作為補氣藥的代表探討補氣藥減輕心室重構的生物學基礎。動物實驗表明，心肌梗死急性期擴張與MMPs激活有關，MMPs可分解細胞外基質蛋白，導致心室擴張，黃芪保心湯可降低心肌梗死小鼠血清MMP-2、MMP-9水平，這可能是黃芪減輕心梗后心室擴張的重要生物學基礎。黃芪還可以抑制RAAS系統(tǒng)的激活，減輕心肌再灌注時心肌細胞的凋亡。在擴張型心肌病模型中，黃芪保心湯可明顯降低大鼠血清ST2的含量。研究表明，ST2可與心臟IL-33/ST2L信號通路中的ST2L配體競爭性結合IL-33受體，從而抑制IL-33/ST2L信號通路的心臟保護作用。另外，黃芪可以減輕擴心病大鼠的心肌細胞凋亡，心室擴張與心肌細胞凋亡密切相關，黃芪的抗細胞凋亡作用是減輕心室擴張的重要生物學基礎。

氣的固攝作用，不僅僅體現(xiàn)在攝血、攝津和固攝精液方面，還體現(xiàn)在對臟器的固攝作用。氣對臟器的固攝作用，既表現(xiàn)在固攝臟器位置使之不下垂，如補中益氣湯可以治療子宮脫垂、胃下垂等，同時表現(xiàn)在固攝臟器大小使之不擴張，如黃芪制劑可以減輕擴張型心肌病和心梗后的心室擴張。本文豐富了“氣主固攝”理論內涵，同時探討了“氣主固攝”理論在心室重構方面的生物學基礎。