梁承偉，黃東輝，陳 聰，劉 偉，范永前，沈 嵐

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院，上海 200040)

膝關(guān)節(jié)滑膜炎是臨床常見的一種膝關(guān)節(jié)炎癥性疾病，病理基礎(chǔ)為患者的膝關(guān)節(jié)外傷、過(guò)度磨損導(dǎo)致的關(guān)節(jié)滑膜功能異常引起的膝關(guān)節(jié)損傷，多見于中老年患者[1]。膝關(guān)節(jié)滑膜炎導(dǎo)致患者的關(guān)節(jié)液不能正常的吸收，持續(xù)積聚在患者的膝關(guān)節(jié)腔中引起關(guān)節(jié)腫脹、劇烈疼痛、活動(dòng)功能受限等臨床癥狀，嚴(yán)重影響患者正常的活動(dòng)能力[2]。目前，西醫(yī)對(duì)于該病主要是以非甾體抗炎藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、緩解關(guān)節(jié)腫脹藥等開展的對(duì)癥治療[3]。這些治療使患者短期癥狀有一定緩解，但并未從病機(jī)根本實(shí)現(xiàn)根治，特別是對(duì)患者的關(guān)節(jié)腫脹、活動(dòng)功能改善效果欠佳，且易出現(xiàn)停藥后復(fù)發(fā)等問題[4]。中醫(yī)通過(guò)辨證論治、病機(jī)剖析的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，在膝關(guān)節(jié)滑膜炎等慢性難治性疾病的治療中有豐富的經(jīng)驗(yàn)。中醫(yī)將膝關(guān)節(jié)炎滑膜炎的病機(jī)總結(jié)為氣滯血瘀、經(jīng)絡(luò)痹阻、郁久化熱，治療以活血祛瘀、通絡(luò)止痛為主要原則[5]。消瘀定痛散是由多種中藥材組成的經(jīng)典中藥散劑，通過(guò)關(guān)節(jié)炎癥部位的局部外敷獲得活血祛瘀、消腫止痛功效，既往應(yīng)用于各種關(guān)節(jié)炎癥，效果較好[6]。白細(xì)胞介素-1β(Interleukin-1 β,IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、基質(zhì)金屬蛋白酶-3(Matrix metalloproteinase-3,MMP-3)是經(jīng)典的炎癥因子，在各型炎癥損傷性疾病中呈現(xiàn)異常表達(dá)，可作為膝關(guān)節(jié)滑膜炎診斷、療效評(píng)估的標(biāo)志物[7]。本研究中以膝關(guān)節(jié)滑膜炎患者為治療對(duì)象，在布洛芬緩釋膠囊治療基礎(chǔ)上聯(lián)合消瘀定痛散，評(píng)估患者治療效果及IL-1β、TNF-α、MMP-3水平，為臨床用藥提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年1月本院收治的150例膝關(guān)節(jié)滑膜炎患者為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)字表法分為西藥組、中藥組、聯(lián)合組，每組50例。西藥組：男30例，女20例；年齡40～75歲，平均(58.22±9.92)歲；病程3～10個(gè)月，平均(6.87±1.76)個(gè)月；合并高血壓6例，合并高血糖7例，合并高脂血5例。中藥組：男27例，女23例；年齡40～75歲，平均(61.22±9.97)歲；病程3～10個(gè)月，平均(6.28±1.79)個(gè)月；合并高血壓5例，合并高血糖7例，合并高脂血5例。聯(lián)合組：男24例，女26例；年齡40～75歲，平均(60.71±9.92)歲；病程3～10個(gè)月，平均(6.18±1.83)個(gè)月；合并高血壓5例，合并高血糖6例，合并高脂血4例。三組間一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：患者符合《骨關(guān)節(jié)炎診療指南》[8]中關(guān)于膝關(guān)節(jié)滑膜炎相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，即髕韌帶兩側(cè)膝眼處隆起、飽滿，以手觸診感松軟，甚至有囊性感，關(guān)節(jié)積液如超過(guò)50 ml則浮髕試驗(yàn)呈陽(yáng)性，X線檢查滑膜炎骨質(zhì)無(wú)異常，或者有退行性改變，或者有關(guān)節(jié)內(nèi)游離體；關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)腔積液、疼痛、活動(dòng)受限等典型癥狀；年齡40～75歲；患者無(wú)布洛芬緩釋膠囊、消瘀定痛散禁忌證；患者對(duì)研究?jī)?nèi)容知情并自愿參與本研究；研究方案經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)審查批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他膝關(guān)節(jié)或骨科疾病的患者；合并全身其他部位炎癥性疾病影響評(píng)價(jià)指標(biāo)結(jié)果判斷者；合并血液功能障礙者；病情發(fā)生急劇變化不能按原治療方案接受治療者；基礎(chǔ)資料、評(píng)價(jià)指標(biāo)數(shù)據(jù)有缺項(xiàng)者。

1.2 治療方法

1.2.1 西藥組：口服布洛芬緩釋膠囊(批號(hào) SK20200102A)，0.3 g/次，2次/d于早、晚飯后服用。

1.2.2 中藥組：口服消瘀定痛散治療。藥物組成：大黃、黃柏、蒼術(shù)、牛膝各20 g，澤蘭、薏苡仁各15 g，三七、薄荷各10 g，甘草5 g。將上述中藥材以DFY-1000D型中藥粉碎機(jī)粉碎為藥粉并混合均勻，取混合后藥粉以適量蜂蜜調(diào)制成面團(tuán)，鋪展成直徑10 cm、厚度2～4 mm的圓餅敷于膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)處，外用塑料膜加壓覆蓋，每日更換1次。

1.2.3 聯(lián)合組：給予消瘀定痛散聯(lián)合布洛芬緩釋膠囊治療。藥物用法用量同西藥組、中藥組。三組患者均以4周為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) 癥狀評(píng)分：在患者開始治療前1 d、療程結(jié)束后1 d采用西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(Western Ontario and McMaster University,WOMAC)評(píng)估患者的癥狀程度[9]，該評(píng)分量表包括疼痛(5條目)、僵硬(2條目)、關(guān)節(jié)功能(17條目)三個(gè)主要評(píng)分項(xiàng)，每個(gè)條目均采用5級(jí)評(píng)分法(1～5分)，各項(xiàng)得分為25、10、85分，總分120分，分值越低患者的癥狀改善效果越好。血液流變學(xué)指標(biāo)比較：于患者入院時(shí)、治療療程結(jié)束后采用MVIS-2035型全自動(dòng)血液流變分析儀檢測(cè)全血黏度(Whole blood viscosity,WBV)、血小板聚集率(Platelet aggregation rate,PAgT)、紅細(xì)胞壓積(Hematocrit,HCT)、纖維蛋白原(Fibrinogen,Fib)水平，采集血液樣本5 ml后置于含有肝素抗凝的試管中混勻，避免劇烈振搖，20 min內(nèi)將血液樣本試管置于流變分析儀樣品盤孔內(nèi)，按儀器操作規(guī)程啟動(dòng)設(shè)備進(jìn)行各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)。炎癥因子水平：采集患者治療開始前、療程結(jié)束后的空腹靜脈血3 ml，以TG16-WS型臺(tái)式多用途高速離心機(jī)對(duì)樣本進(jìn)行離心分離，轉(zhuǎn)速3000 r/min、離心半徑10 cm、離心時(shí)間15 min。分離得到的血清上清液標(biāo)本進(jìn)行IL-1β、TNF-α、MMP-3檢測(cè)。不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄患者出現(xiàn)的惡心嘔吐、頭暈頭痛、消化不良、轉(zhuǎn)氨酶升高等的發(fā)生情況。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《成人膝關(guān)節(jié)滑膜炎診斷與臨床療效評(píng)價(jià)專家共識(shí)》[10]制定。顯效：治療后患者的關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)腔積液、疼痛、活動(dòng)受限等癥狀完全消退，WOMAC評(píng)分下降幅度>70%，炎癥因子、血液流變學(xué)指標(biāo)顯著改善；有效：患者的各項(xiàng)癥狀顯著減輕，炎癥因子、血液流變學(xué)有一定改善，WOMAC評(píng)分下降30%～70%；無(wú)效：治療后患者癥狀、炎癥因子、血液流變學(xué)均未改善，WOMAC評(píng)分下降<30%。總有效率=顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 三組患者治療前后WOMAC評(píng)分比較 見表1。治療前三組患者WOMAC評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后三組患者WOMAC各項(xiàng)評(píng)分均降低，且聯(lián)合組患者疼痛、僵硬、關(guān)節(jié)功能、總分均低于西藥組、中藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 三組患者治療前后WOMAC評(píng)分比較(分)

2.2 三組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 見表2。治療前三組患者血液流變學(xué)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后三組患者各項(xiàng)指標(biāo)均降低，且聯(lián)合組患者WBV、PAgT、HCT、Fib均低于西藥組、中藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 三組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.3 三組患者治療前后炎癥因子水平比較 見表3。治療前三組患者炎癥因子比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后三組患者各項(xiàng)指標(biāo)均降低，且聯(lián)合組患者的IL-1β、TNF-α、MMP-3均低于西藥組、中藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 三組患者治療前后炎癥因子水平比較(ng/L)

2.4 三組臨床療效比較 見表4。聯(lián)合組患者臨床總有效率為96.00%(48/50)，高于西藥組74.00%(37/50)、中藥組78.00%(39/50)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.58，P<0.05)。

表4 三組臨床療效比較[例(%)]

2.5 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表5。聯(lián)合組不良反應(yīng)總發(fā)生率12.00%(6/50)，西藥組10.00%(5/50)，中藥組8.00%(4/50)，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.44，P>0.05)。

表5 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討 論

目前，臨床對(duì)于膝關(guān)節(jié)滑膜炎的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚?，F(xiàn)有研究表明該病的發(fā)生是膝關(guān)節(jié)退行性改變、急性創(chuàng)傷、年齡、創(chuàng)傷、肥胖、基礎(chǔ)疾病、關(guān)節(jié)勞累磨損、炎癥損傷等多重因素共同作用的結(jié)果[11]。絕大多數(shù)患者以關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹為第一主訴癥狀，治療時(shí)主要是以非甾體抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥進(jìn)行對(duì)癥緩解，布洛芬緩釋膠囊是臨床常用的非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥物，通過(guò)抑制環(huán)氧化酶，減少前列腺素合成，起到鎮(zhèn)痛、抗炎效果，繼而對(duì)膝關(guān)節(jié)滑膜炎患者的疼痛、關(guān)節(jié)腫脹有較好治療作用[12]。

中醫(yī)根據(jù)辨證論治和病機(jī)剖析將膝關(guān)節(jié)滑膜炎歸屬于“筋傷”“骨痹”“痹癥”范疇。中老年患者年老體虛、自身正氣不足、氣血虧耗，加之外傷勞損、風(fēng)寒濕邪乘虛而入，患者自身肝腎虧虛，風(fēng)寒濕邪留滯于經(jīng)絡(luò)，阻滯氣機(jī)，導(dǎo)致氣機(jī)不暢，瘀血內(nèi)阻，痰瘀互結(jié)，使經(jīng)脈受阻，筋骨失養(yǎng)，膝骨經(jīng)絡(luò)不通，不通則痛，引起膝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、關(guān)節(jié)腔積液等癥[13]。中醫(yī)認(rèn)為該病的病機(jī)在氣滯血瘀、經(jīng)絡(luò)痹阻、郁久化熱，治療時(shí)應(yīng)以活血祛瘀、通絡(luò)止痛、補(bǔ)益肝腎為主要治療原則[14]?；诖吮狙芯恳韵龆ㄍ瓷⒙?lián)合布洛芬緩釋膠囊治療，患者臨床療效顯著，表明該中西醫(yī)聯(lián)合治療對(duì)于膝關(guān)節(jié)滑膜炎有良好治療效果。消瘀定痛散是由大黃、黃柏、蒼術(shù)、牛膝、澤蘭、薏苡仁、三七、薄荷、甘草等中藥材組成，方中大黃具有瀉熱毒、破積滯、行瘀血之功效，具有良好活血逐瘀、通經(jīng)止痛作用，黃柏具有清熱燥濕、瀉火解毒之功效，蒼術(shù)是祛風(fēng)散寒除濕良藥，牛膝具有逐瘀通經(jīng)、補(bǔ)肝益腎之功效，澤蘭具有活血化瘀、利水消腫之功效，薏苡仁則能祛濕消腫、舒筋通痹，三七則是活血祛瘀、消腫止痛良藥，薄荷可宣散風(fēng)熱，甘草能夠調(diào)和諸藥[15-16]。上述藥材共奏活血祛瘀、通絡(luò)止痛、補(bǔ)益肝腎之功效，并以蜂蜜調(diào)制敷于關(guān)節(jié)局部，迅速發(fā)揮藥效，改善癥狀。另外，布洛芬緩釋膠囊可迅速產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、抗炎效果，有效緩解膝關(guān)節(jié)滑膜炎疼痛癥狀。

膝關(guān)節(jié)滑膜炎的發(fā)病在中醫(yī)為氣滯血瘀，經(jīng)絡(luò)受阻，西醫(yī)認(rèn)為本病患者存在血液循環(huán)障礙，血液高黏滯等異常狀態(tài)[17]。本研究中聯(lián)合組治療后患者的WBV、PAgT、HCT、Fib均低于對(duì)照組，表明消瘀定痛散聯(lián)合布洛芬緩釋膠囊治療能夠改善血液流變學(xué)，這與方藥中三七、大黃、澤蘭等中藥材活性成分有關(guān)，這幾種中藥具有活血祛瘀功效，能改善患者血液高凝態(tài)。膝關(guān)節(jié)滑膜炎的發(fā)病也是一個(gè)炎癥損傷過(guò)程，伴隨著多種炎癥因子水平異常表達(dá)，IL-1β是趨化因子家族成員，由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)，能夠協(xié)同刺激T淋巴細(xì)胞活化和B細(xì)胞增殖，調(diào)控機(jī)體炎癥反應(yīng)發(fā)生和進(jìn)展[18]。TNF-α是由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子，參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)過(guò)程，在多種炎癥性疾病中呈現(xiàn)高表達(dá)[19]。MMP-3是基質(zhì)金屬蛋白酶家族中的一員，在多種細(xì)胞外基質(zhì)中均有分布，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞以酶原形式分泌到細(xì)胞外，在炎癥因素及病毒侵襲和增殖過(guò)程中扮演著重要角色[20]。本研究中聯(lián)合組治療后的IL-1β、TNF-α、MMP-3水平均低于對(duì)照組，表明消瘀定痛散治療能夠抑制機(jī)體炎癥因子表達(dá)，這主要與方中大黃、黃柏等中藥材活性成分具有的清熱解毒、抗炎作用有關(guān)，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明大黃中的主要成分大黃素甲醚，黃柏中的主要活性成分小檗堿均具有抗炎作用，能夠抑制機(jī)體高炎癥反應(yīng)狀態(tài)[21]。

綜上所述，消瘀定痛散聯(lián)合布洛芬緩釋膠囊對(duì)膝關(guān)節(jié)滑膜炎患者治療效果較好，能夠改善患者癥狀評(píng)分，降低血液黏度，抑制IL-1β、TNF-α、MMP-3等炎癥因子表達(dá)，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。由于研究時(shí)間的限制，存在一定不足，未對(duì)患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量、復(fù)發(fā)率等進(jìn)行隨訪觀察，有待后期進(jìn)一步觀察完善。