鄭維維，杜子琪，陳 怡，陳慕鏇，廖慧慧

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州510405)

宮腔粘連(Intrauterine adhesion,IUA)是指子宮內(nèi)膜基底層受損，內(nèi)膜發(fā)生纖維粘連，宮腔或?qū)m頸管部分或全部閉塞的一種婦科疾病，臨床主要表現(xiàn)為月經(jīng)稀少、閉經(jīng)、周期性下腹痛、不孕等[1]。宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)是目前治療IUA的首選術(shù)式[2]，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高，重度IUA術(shù)后再粘連率高達(dá)62.5%[3]，臨床現(xiàn)有預(yù)防粘連復(fù)發(fā)的治療各有不足，尋找預(yù)防IUA術(shù)后復(fù)發(fā)的有效方案是醫(yī)學(xué)界的挑戰(zhàn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，宮腔粘連歸屬于“月經(jīng)過少”“閉經(jīng)”“不孕”范疇，緣胞宮、胞絡(luò)為金刃所傷，亦致其所系之腎精不足，腎氣難盛，沖任虛衰，氣血化生乏源，終致經(jīng)水澀少，甚或閉經(jīng)，亦不能攝精成孕而致不孕，其基本病機為腎虛血瘀，治當(dāng)補腎活血；廖慧慧教授根據(jù)《景岳全書》的歸腎丸，加減用藥防治IUA術(shù)后復(fù)發(fā)；針對現(xiàn)有IUA術(shù)后防粘連裝置的不足，將肝膽外科常用器械T管創(chuàng)新性應(yīng)用于婦科領(lǐng)域，提出應(yīng)用歸腎丸加減聯(lián)合T管預(yù)防IUA患者術(shù)后復(fù)發(fā)，經(jīng)前期研究證實其總體有效率與球囊聯(lián)合雌孕激素序貫治療方案相當(dāng)[4]，但尚缺乏分子水平證據(jù)。本研究將在前期基礎(chǔ)上擴大樣本量及增加效應(yīng)指標(biāo)進一步觀察分析，總結(jié)形成針對 IUA患者宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)術(shù)后預(yù)防再粘連的中醫(yī)治療方案，以拓寬臨床思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2019年1月至2021年6月于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦兒中心行宮腔鏡檢查確診為中重度宮腔粘連，且中醫(yī)辨證為腎虛血瘀證的患者92例，根據(jù)其術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的方案分為三組。觀察組：31例，平均年齡(31.42±4.97)歲，平均病程(15.13±2.74)個月，平均孕次(3.06±1.44)次，平均宮腔操作次數(shù)(2.45±1.15)次，平均月經(jīng)經(jīng)期(4.61±1.43)d，平均月經(jīng)周期(32.13±9.80)d。西藥組：30例，平均年齡(31.30±4.71)歲，平均病程(14.6±2.67)個月，平均孕次(2.93±1.64)次，平均宮腔操作次數(shù)(2.33±1.47)次，平均月經(jīng)經(jīng)期(5.13±1.38)d，平均月經(jīng)周期(32.43±6.12)d。球囊組：31例，平均年齡(30.52±4.47)歲，平均病程(14.77±2.36)個月，平均孕次(2.97±1.68)次，平均宮腔操作次數(shù)(2.48±1.90)次，平均月經(jīng)經(jīng)期(5.23±1.88)d，平均月經(jīng)周期(32.68±8.52)d。三組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《宮腔粘連臨床診療中國專家共識》[3]制定，中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]及《中醫(yī)婦科學(xué)》[6]制定。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中重度宮腔粘連診斷，且中醫(yī)辨證屬腎虛血瘀者；年齡20～40歲；手術(shù)治療前3個月未服用中藥或激素治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：宮腔鏡手術(shù)操作禁忌證；血HCG檢測陽性者；內(nèi)分泌因素等引起的月經(jīng)過少或閉經(jīng)者；合并其他生殖系統(tǒng)疾病，如子宮黏膜下肌瘤、生殖系統(tǒng)先天性畸形或惡性腫瘤等；合并其他原因所致不孕者；合并心、肝、腎等系統(tǒng)嚴(yán)重功能不全者；治療過程中接受其他藥物干預(yù)可能干擾本研究結(jié)果者；隨訪資料不全或失訪者。

1.2 治療方法 研究對象均于月經(jīng)干凈后3～7 d內(nèi)于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦兒中心行宮腔鏡下宮腔粘連松解術(shù)，根據(jù)患者術(shù)后使用的預(yù)防復(fù)發(fā)方案分為三組，三組研究對象均于完成2個療程治療后行第2次宮腔鏡檢查。

1.2.1 觀察組：術(shù)后宮腔內(nèi)留置T管(粵械標(biāo)準(zhǔn)20152140167)，術(shù)中根據(jù)兩宮角間距離修剪橫臂長度，根據(jù)宮深修剪縱臂為宮深加2 cm，并于其橫臂、縱臂上各修剪2～3個小孔，直徑約5 mm，術(shù)中利用上環(huán)叉及中彎協(xié)助置入宮腔，1個月后門診取出。術(shù)后第1天開始口服中藥，1劑/d，分兩次溫服,共20 d為1個療程，月經(jīng)來潮干凈后開始第2個療程，共2個療程。中藥組成：熟地黃、枸杞子、山萸肉、杜仲、茯苓、肉蓯蓉各15 g，當(dāng)歸、川芎、香附各10 g，山藥、龜板各30 g，菟絲子20 g。辨證加減不超過三味，偏于氣虛者，加黃芪、黨參各20 g；偏于陽虛者，加巴戟天、淫羊藿各15 g；血瘀明顯者，加三七10 g、丹參15 g等。

1.2.2 西藥組：術(shù)后宮腔內(nèi)留置T管，1個月后門診取出。術(shù)后第1天開始服用戊酸雌二醇片2 mg,2 次/d,21 d，其中后10 d加用地屈孕酮片10 mg，2次/d，此視為1個療程，待月經(jīng)來潮第5天開始第2個療程，共2個療程。

1.2.3 球囊組：術(shù)后宮腔內(nèi)留置Cook球囊(國食藥監(jiān)械字2011第2662349號)，術(shù)中借助膽囊取石鉗置入宮腔，并于球囊內(nèi)注入滅菌注射用水1～3 ml，術(shù)后24 h放凈球囊內(nèi)液體并將其尾端修剪至距離宮頸外口2 cm的長度，1個月后門診取出。雌孕激素序貫治療同西藥組。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前及治療兩個周期后患者測評月經(jīng)量積分、子宮內(nèi)膜厚度(增殖晚期)、IUA評分、子宮內(nèi)膜雌激素受體(Estrogen receptor，ER)水平。IUA評分根據(jù)《宮腔粘連臨床診療中國專家共識》[3]制定。通過免疫組化分析進行ER水平測定。免疫組化染色強度和陽性細(xì)胞點比采用半定量分析，以0～4分表示無染色到最大染色，陽性細(xì)胞占比 0、1、2、3、4分，分別表示陽性細(xì)胞點比 0%、25%、50%、75%、100%；兩項評分之和除以2為最終表達(dá)。制好的切片由兩位病理科醫(yī)師雙盲讀片。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：宮腔形態(tài)恢復(fù)正常，未見明顯粘連，雙側(cè)宮角及輸卵管開口正常，月經(jīng)量恢復(fù)正常，各癥狀基本消失；顯效：宮腔形態(tài)接近正常，粘連程度較前明顯減輕，僅見少許粘連，雙側(cè)宮角及輸卵管開口可見，月經(jīng)量較前明顯增多，各癥狀明顯減輕；有效：宮腔形態(tài)及粘連程度較前有改善，但仍可見部分致密粘連，月經(jīng)量較前有所增加，但仍偏少，各癥狀較前有減輕；無效：宮腔形態(tài)及粘連程度較前無改善甚至加重，月經(jīng)量及各癥狀均無明顯改善甚至加重。總有效率=痊愈率+顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 三組患者臨床療效比較 見表1。三組患者經(jīng)過治療后，觀察組痊愈率、顯效率均最高，但三組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 三組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 三組治療前后IUA評分比較 見表2。三組治療后IUA評分均較治療前下降，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。治療后，三組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

表2 三組治療前后IUA評分比較(分)

2.3 三組患者治療前后月經(jīng)量積分比較 見表3。三組患者治療后月經(jīng)量積分均較治療前積分升高，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療后，三組患者月經(jīng)量積分組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3 三組治療前后月經(jīng)量積分比較(分)

2.4 三組治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較 見表4。三組治療后子宮內(nèi)膜厚度均較治療前增加，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療后，觀察組、西藥組子宮內(nèi)膜厚度均大于球囊組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。

表4 三組治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較(mm)

2.5 三組治療前后子宮內(nèi)膜ER表達(dá)比較 見表5。三組患者符合標(biāo)準(zhǔn)，用于子宮內(nèi)膜ER檢測的標(biāo)本共10例。三組治療后子宮內(nèi)膜ER水平均較治療前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后，三組子宮內(nèi)膜ER水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表5 三組治療前后子宮內(nèi)膜ER表達(dá)比較

2.6 三組患者妊娠率比較 三組患者術(shù)后有生育要求者分別為觀察組29例、西藥組26例、球囊組29例。觀察組妊娠率為41.38%(12/29)，西藥組妊娠率為34.62%(9/26)，球囊組妊娠率為37.93%(11/29)，三組間妊娠率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.7 三組患者第2次宮腔鏡檢查后備孕至妊娠平均時間比較 觀察組為4.5個月，西藥組為6個月，球囊組為8個月，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.8 三組不良反應(yīng)比較 治療及隨訪期間三組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物過敏、子宮穿孔、感染等不良反應(yīng)。

3 討 論

IUA術(shù)后居高不下的復(fù)發(fā)率是臨床一大挑戰(zhàn)，臨床多通過宮內(nèi)留置物理裝置預(yù)防粘連和藥物促進內(nèi)膜修復(fù)，減少其復(fù)發(fā)，目前臨床多采用Cook球囊聯(lián)合雌孕激素序貫治療，文獻(xiàn)報道其可有效改善宮腔形態(tài)與月經(jīng)情況，且能提高妊娠率[7]，但球囊需注氣或注液，可能存在過度壓迫子宮內(nèi)膜風(fēng)險，且其形狀不可根據(jù)個體宮腔調(diào)整；雌孕激素序貫治療存在卒中、血栓、體重增加等風(fēng)險，且不適用于合并有可疑受性激素影響疾病的患者，故仍需探索科學(xué)的術(shù)后治療方式。

廖慧慧教授將T管創(chuàng)新用于IUA術(shù)后，預(yù)防宮內(nèi)再粘連形成，其優(yōu)勢主要為：個體適配，可據(jù)宮腔大小修裁；避免壓迫，管芯中空，避免內(nèi)膜受壓缺血；作用面廣，可有效預(yù)防宮底、宮角、宮腔及宮頸部位粘連；有效引流，小孔可促進宮腔內(nèi)積血積液排出；操作簡便，利用上環(huán)叉及彎鉗即可；價格實惠，僅為Cook球囊的1/20；取用方便，手術(shù)室常用器械，各級醫(yī)院均供應(yīng)。本研究通過西藥組與球囊組間的對比，可知IUA術(shù)后宮內(nèi)留置T管與Cook球囊在總體療效、降低IUA評分、增加月經(jīng)量、改善妊娠情況、提高內(nèi)膜ER水平方面均相當(dāng)，而在增加子宮內(nèi)膜厚度方面，西藥組優(yōu)于球囊組，這可能是源于T管可有效引流及避免壓迫，更有利于促進術(shù)后子宮內(nèi)膜修復(fù)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，IUA是由過度的宮腔操作之金刃損傷導(dǎo)致，核心病機是腎虛血瘀，屬虛實夾雜之證。諸多研究證實，補腎活血類中藥可有效降低宮腔粘連術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險[8-9]。歸腎丸出自《景岳全書》：“治腎水真陰不足，精衰血少，腰酸腳軟，形容憔悴，遺泄陽衰等癥”，具有益陽補陰、養(yǎng)血填精之功，廖慧慧教授將其加減用于宮腔粘連術(shù)后治療。方中熟地黃“補骨髓，長肌肉，生精血”，為滋補肝腎精血之要藥；菟絲子補腎益精，溫助腎陽，取其脂膏充足以填補不足之精血；枸杞子滋潤肝腎，益精髓，二子皆為種仁，味厚質(zhì)醇，下行肝腎而補精益血，寓生生之意；山茱萸“強陰，益精，安五藏”；杜仲“補中，益精氣”；“沙漠人參”肉蓯蓉善溫陽益精，三者皆入腎經(jīng)，功善補腎益陰，大補精血；茯苓善理脾胃，山藥“主傷中，補虛羸”，兩藥著力于脾胃，健脾利濕，補養(yǎng)后天以滋先天；調(diào)補之余，不忘活血祛瘀，藥用香附、當(dāng)歸、川芎行氣活血，破瘀除癥，川芎辛溫走竄，主婦人血閉；香附疏氣開郁，使氣行則血不滯；當(dāng)歸“去惡血，養(yǎng)新血，及主癥癖”；龜板直入陰分，“破癥瘕痎瘧”；全方治腎而兼療肝脾，活血祛瘀而兼顧養(yǎng)血，使精血得生，沖任得養(yǎng)，經(jīng)水自利?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究亦證實，地黃可改善異常血液流變學(xué)，且可增加大鼠子宮重量及蛋白質(zhì)含量[10-11]。菟絲子所含黃酮類可有效促進下丘腦-垂體-性腺軸功能，促進生殖[12]。枸杞多糖具有抗氧化，改善生殖器官功能作用[13]。山茱萸具有抗炎活性和腎臟保護活性等作用[14]。當(dāng)歸多糖可抑制造血功能衰竭，促進造血以糾正貧血，其阿魏酸成分尚可抑制血小板聚集、改善微循環(huán)[15]。本研究通過觀察組、西藥組間的對比，可知IUA術(shù)后應(yīng)用歸腎丸加減與雌孕激素序貫治療在總體療效、降低粘連評分、增加內(nèi)膜厚度、改善妊娠情況、提高內(nèi)膜ER水平方面無顯著差異，且可有效規(guī)避雌孕激素序貫治療風(fēng)險。

ER是治療IUA過程中子宮內(nèi)膜血管重建和內(nèi)膜再生作用的關(guān)鍵橋梁，其表達(dá)與IUA關(guān)系尚有待探索，部分學(xué)者認(rèn)為IUA患者內(nèi)膜基底層受損，血管修復(fù)障礙，ER對雌激素的反應(yīng)性降低，故ER數(shù)量代償性增多[16]。亦有學(xué)者研究證實，IUA術(shù)后ER低水平與子宮內(nèi)膜修復(fù)障礙可能相關(guān)[17-18]。本研究通過觀察組、西藥組比較可知，經(jīng)歸腎丸加減及雌孕激素序貫治療后，IUA患者ER水平均較術(shù)前提高，故本研究初步認(rèn)為上述方案治療IUA可能與ER水平提高相關(guān)，但本研究中符合標(biāo)準(zhǔn)用于檢測ER的內(nèi)膜標(biāo)本僅10例，尚有待擴大樣本量進一步研究。

本研究通過觀察組與球囊組間的對比，可知IUA術(shù)后應(yīng)用歸腎丸加減聯(lián)合T管方案與球囊加雌孕激素序貫治療方案在總體療效、降低IUA評分、增加月經(jīng)量、改善妊娠情況、提高內(nèi)膜ER水平方面均無明顯差異，而在增加子宮內(nèi)膜厚度方面前者優(yōu)于后者。歸腎丸的補腎益精、助力生殖之功亦著，加之T管自身結(jié)構(gòu)決定其預(yù)防宮角及輸卵管開口處粘連效果更佳，而輸卵管為精卵結(jié)合必經(jīng)道路，歸腎丸加減與T管聯(lián)用有助于改善術(shù)后妊娠情況，目前兩組間妊娠相關(guān)指標(biāo)差異不顯著，可能與樣本量過少有關(guān)[19-21]。

綜上所述，歸腎丸加減聯(lián)合T管用于IUA術(shù)后可有效預(yù)防粘連復(fù)發(fā)、增加月經(jīng)量、促進子宮內(nèi)膜增厚并提高子宮內(nèi)膜ER水平，其總體療效與雌孕激素序貫治療、球囊方案相當(dāng)，且在增加子宮內(nèi)膜厚度方面優(yōu)于后者，是IUA術(shù)后一種經(jīng)濟、有效、普適的預(yù)防粘連方案，但關(guān)于歸腎丸加減聯(lián)合T管預(yù)防宮腔粘連術(shù)后復(fù)發(fā)的具體機制尚需深入探討。