姚海珍，馮 亮，解 娟，張 明，甄利波

(保定市第一中心醫(yī)院，河北 保定 071000)

慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(Chronic thrombo embolism pulmonary hypertension,CTEPH)是肺動(dòng)脈高壓分型的第四大類，其是指肺動(dòng)脈內(nèi)未全部溶解的血栓性栓子機(jī)化后，阻塞于肺血管床，造成肺血管管腔狹窄，同時(shí)伴隨肺血管重構(gòu)，右心室后負(fù)荷不斷增加，最終引發(fā)肺動(dòng)脈高壓及右心衰竭的一種疾病[1]。CTEPH是目前肺動(dòng)脈高壓中唯一能夠被治愈的亞型，但由于大部分患者缺乏早期特異性癥狀，導(dǎo)致臨床診斷往往延遲1年以上，臨床預(yù)后常常不良[2-3]。靶向藥物在CTEPH的治療中占據(jù)了十分重要的地位，研究證實(shí)其對(duì)增強(qiáng)本病患者運(yùn)動(dòng)耐量和改善血流動(dòng)力學(xué)具有顯著療效，但單純使用靶向藥物治療并不能明顯降低病死率。近些年，中醫(yī)藥在治療肺血管疾病上顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，尤其對(duì)降低肺動(dòng)脈高壓和抑制肺血管重構(gòu)具有重要作用[4-5]。中醫(yī)認(rèn)為，CTEPH病性總屬本虛標(biāo)實(shí)，本虛主要指心氣虛、肺氣虛及心肺兩虛，標(biāo)實(shí)主要指血瘀、痰飲、水濕，治療應(yīng)以補(bǔ)虛為本，在此基礎(chǔ)上辨證添加合理藥物治療相應(yīng)表證?；谏鲜稣撌?，本研究嘗試使用補(bǔ)肺強(qiáng)心方聯(lián)合靶向藥物枸櫞酸西地那非治療CTEPH心肺氣虛證，并觀察患者臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2020年6月至2022年1月收治的CTEPH患者86例，遵循隨機(jī)數(shù)字表法分成為兩組，觀察組、對(duì)照組，各43例。觀察組：男25例，女18例；年齡45～75歲，平均(58.59±6.18)歲；病程6個(gè)月至4年，平均(1.93±0.55)年；體重指數(shù)20～27 kg/m2，平均(22.75±2.25)kg/m2；NYHA心功能分級(jí)中Ⅱ級(jí)21例，Ⅲ級(jí)22例。對(duì)照組：男27例，女16例；年齡46～74歲，平均(58.42±6.19)歲；病程8個(gè)月～4年，平均(1.97±0.52)年；體重指數(shù)21～27 kg/m2，平均(22.79±2.18)kg/m2；NYHA心功能分級(jí)中Ⅱ級(jí)23例，Ⅲ級(jí)20例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療干預(yù)過程遵守《赫爾辛基宣言》要求，所有患者在知情同意書上簽字。符合《臨床診療指南：呼吸病學(xué)分冊(cè)》中對(duì)CTEPH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：平均肺動(dòng)脈壓(mPAP)≥25 mmHg，或肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)≥50 mmHg；肺動(dòng)脈血管有機(jī)化的血栓栓子；伴氣促、呼吸困難、胸悶、乏力、心悸等癥狀。符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，辨證為心肺氣虛證[7]：主癥為心悸，乏力，氣短；次癥為咳喘，氣喘，面肢水腫，面色蒼白，神疲；舌質(zhì)淡，舌邊上有齒痕，舌苔薄白，脈虛或沉細(xì)。主癥、次癥2項(xiàng)或主次癥及舌脈象，即可診斷。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者年齡40～80歲；NYHA心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)；近兩個(gè)月未采用前列環(huán)素、鈣離子拮抗劑等藥物治療；能積極配合完成本試驗(yàn)相關(guān)檢查和治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并慢性阻塞性肺疾病、肺心病及間質(zhì)性肺病等其他類型的肺動(dòng)脈高壓疾病者；合并急性心力衰竭或重度心力衰竭者；NYHA心功能分級(jí)Ⅳ者；合并左心衰竭、心肌病、心臟瓣膜病者；合并惡性腫瘤、肝腎功能嚴(yán)重衰竭、凝血功能障礙、自身免疫系統(tǒng)疾病及內(nèi)分泌功能異常者；精神疾病患者；伴認(rèn)知功能障礙者；妊娠期女性；對(duì)本試驗(yàn)涉及藥物有過敏反應(yīng)的患者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：口服拜阿司匹林(批號(hào)BJ65965)，0.1 g/d；注射用前列地爾(批號(hào)3B012H)，取10 μg，加入10 ml的0.9%氯化鈉溶液稀釋，緩慢靜滴，1次/d；注射用鹽酸頭孢替安(批號(hào)220603)，取1.0 g，加入5%葡萄糖注射液稀釋，30 min內(nèi)靜滴完畢；口服螺內(nèi)酯片(批號(hào)F2112021)20 mg/次，2 次/d；枸櫞酸西地那非片(批號(hào)2C0081D82)25 mg/次，3 次/d。以4周為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.2.2 觀察組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合補(bǔ)肺強(qiáng)心方。方藥組成：黃芪50 g，制附子、葶藶子、玉竹各20 g，桂枝、黨參、澤瀉、陳皮、川芎、紅花、丹參各15 g，甘草6 g。由我院中藥室煎煮中藥，每劑200 ml，分成2次服用，早晚飯后30 min內(nèi)飲完，以4周為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) 臨床癥狀積分：參照文獻(xiàn)[7]對(duì)氣短、胸悶、乏力、咳喘等癥狀進(jìn)行積分，無癥狀記0 分，輕度癥狀記1 分，中度癥狀記2 分，重度癥狀記3 分。6 min步行距離(6 minute walking distance,6MWD)：分別測(cè)試患者治療前后6 min 所行的距離。Borg 呼吸困難指數(shù)評(píng)分：患者治療前后采用Borg 呼吸困難指數(shù)對(duì)患者呼吸困難程度進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)呼吸困難以0 分代表無癥狀，10分為最大值。超聲心動(dòng)圖：使用超聲心動(dòng)圖檢查患者治療前后肺動(dòng)脈收縮壓(Pulmonary artery systolic pressure,PASP)、右室舒張末期內(nèi)徑(Right ventricular end diastolic diameter,RVEDD)及右心室 Tei 指數(shù)。血管內(nèi)皮功能指標(biāo)：采集患者治療前后晨起空腹外周靜脈血5 ml，經(jīng)離心等處理后，采用ELISA 法測(cè)定的血漿一氧化氮(Nitric oxide,NO)、內(nèi)皮素-1(Endothelin-1,ET-1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)水平。安全性檢測(cè)：檢測(cè)兩組治療前后呼吸、脈搏等基本生命體征，并記錄治療期間兩組不良反應(yīng)情況。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[7]制定的療效標(biāo)準(zhǔn)，顯效：患者治療后臨床癥狀積分減少70%以上，肺動(dòng)脈壓恢復(fù)正常，肺動(dòng)脈收縮壓低于50 mmHg；有效：患者治療后臨床癥狀積分減少30%～70%，肺動(dòng)脈壓有所下降，肺動(dòng)脈收縮壓仍高于 50 mmHg；無效：患者治療后臨床癥狀未得到任何改善，肺動(dòng)脈壓力未降低或出現(xiàn)增加。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后觀察組患者顯效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.96，P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后臨床癥狀積分、6MWD、Borg呼吸困難指數(shù)評(píng)分比較 見表2。治療后，兩組臨床癥狀積分、Borg 呼吸困難指數(shù)評(píng)分均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。治療后，兩組6MWD均升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后臨床癥狀積分、6MWD、Borg呼吸困難指數(shù)評(píng)分比較

2.3 兩組患者治療前后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較 見表3。治療后，兩組PASP、RVEDD、右心室 Tei 指數(shù)均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較

2.4 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 見表4。治療后，兩組血ET-1和VEGF均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；兩組血清NO水平均升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組治療前后呼吸、脈搏等基本生命體征檢測(cè)結(jié)果均在正常范圍內(nèi)，未見明顯異常，治療期間均未出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討 論

CTEPH常被認(rèn)為是急性肺栓塞的遠(yuǎn)期并發(fā)癥或肺動(dòng)脈原位血栓形成的遠(yuǎn)期結(jié)果。一般情況下，大多數(shù)急性肺栓塞患者經(jīng)充分治療后，其體內(nèi)血栓會(huì)獲得完全溶解，肺動(dòng)脈血流逐漸復(fù)常。但還有部分患者并未得到及時(shí)正確的治療，體內(nèi)未溶解的血栓機(jī)化后阻塞于肺血管床中，形成慢性肺栓塞，在此基礎(chǔ)上，肺血管發(fā)生重塑，不斷加重血栓機(jī)械性阻塞，引起肺動(dòng)脈解剖結(jié)構(gòu)及血流動(dòng)力學(xué)異常，誘發(fā)肺動(dòng)脈高壓，最終導(dǎo)致CTEPH發(fā)病[8-9]。本病歸屬中醫(yī)“喘證”“肺脹”“心悸”等疾病范疇。中醫(yī)認(rèn)為其病機(jī)主要為肺氣虛損，肺失宣降。肺主氣，司呼吸，與外界自然相通，故外邪由皮毛、口鼻侵入后，首犯肺臟。肺主宰一身之氣，當(dāng)外邪侵犯肺臟時(shí)，氣機(jī)受到阻滯，導(dǎo)致其宣降功能失司，肺氣壅滯于肺臟內(nèi)，引起肺脹。依據(jù)五行相生原則，久病氣虛，子盜母氣，導(dǎo)致脾氣虧虛，脾失健運(yùn)，故致肺脾兩虛。另外，肺主氣，腎納氣，久病肺氣虧虛，氣生成逐漸減少，則分布于腎之氣亦會(huì)減少，故而引起腎氣虧虛。心脈通于肺，心腎相交，故無論是肺氣虧虛還是腎氣虧虛，均會(huì)累及心臟，引起心氣虧虛。可見，CTEPH病性總屬本虛標(biāo)實(shí)之證，肺氣、腎氣及心氣虧虛為本，水飲、痰濁及血瘀為標(biāo)，治療上應(yīng)重用補(bǔ)氣之藥，兼顧活血、行氣、祛濕。

本研究使用的補(bǔ)肺強(qiáng)心方中，黃芪為補(bǔ)氣之圣藥，能大補(bǔ)肺脾之氣，并有利水消腫和托毒排膿之功，本方重用其為君藥。黨參、桂枝、附子共為臣藥，黨參健脾益肺、補(bǔ)中益氣、生津止咳；桂枝助陽(yáng)化氣、溫經(jīng)通脈；附子補(bǔ)火助陽(yáng)、回陽(yáng)救逆，其下能補(bǔ)腎陽(yáng)，中能溫脾陽(yáng)，上能助心陽(yáng)。葶藶子、玉竹、澤瀉、陳皮、川芎、紅花、丹參共為佐藥，葶藶子行水消腫、瀉肺平喘；玉竹養(yǎng)陰生津、安神強(qiáng)心；澤瀉利水滲濕；陳皮健脾理氣、燥濕化痰；川芎活血行氣；丹參、紅花活血祛瘀、通絡(luò)止痛。甘草補(bǔ)益脾氣，調(diào)和諸藥，為使藥。全方在強(qiáng)調(diào)補(bǔ)益肺氣基礎(chǔ)上，加用溫陽(yáng)、活血、行氣、祛濕等中藥，補(bǔ)氣同時(shí)兼顧行氣，溫陽(yáng)同時(shí)兼顧活血，促使肺氣、心氣充足，血液運(yùn)行流暢，疾病向愈?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪提取物有降血壓、減輕心律不齊、保護(hù)心血管系統(tǒng)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力、抗衰老、抗氧化及抗炎作用[10]；黨參有效成分能夠調(diào)節(jié)血細(xì)胞增殖，促進(jìn)造血功能，減弱血小板凝聚功能，抑制心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)心肌缺血再灌注損傷，治療心力衰竭[11]；葶藶子具有強(qiáng)心、保護(hù)心肌細(xì)胞、預(yù)防心室重構(gòu)、治療肺動(dòng)脈高壓、平喘、止咳、利尿、祛痰及緩解急性肺損傷作用[12]；澤瀉有效成分具有調(diào)節(jié)血壓、保護(hù)心血管系統(tǒng)、抗炎、調(diào)節(jié)免疫力、利尿作用[13]；川芎有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗凝血、抗動(dòng)脈粥樣硬化、保護(hù)心肌細(xì)胞及改善心功能的作用[14]；丹參具有促進(jìn)血管擴(kuò)張、改善微循環(huán)、預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、降血壓、抗炎的作用[15]。

CTEPH患者在臨床上常表現(xiàn)出不同程度的氣短、胸悶、乏力、咳喘、呼吸困難、運(yùn)動(dòng)耐量下降等癥狀，本研究結(jié)果顯示，兩組治療后臨床癥狀積分和Borg 呼吸困難指數(shù)均降低，6MWD均升高，且觀察組治療后臨床癥狀積分和Borg 呼吸困難指數(shù)均低于對(duì)照組，6MWD均高于對(duì)照組，提示補(bǔ)肺強(qiáng)心方聯(lián)合枸櫞酸西地那非片能夠有效緩解CTEPH患者氣短、胸悶、乏力、呼吸困難等臨床癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐量。臨床研究表明，CTEPH 患者因血栓機(jī)化后引發(fā)肺血管狹窄，隨著肺循環(huán)阻力不斷增加和肺動(dòng)脈壓力的增大，患者右心室負(fù)荷逐漸升高，心室發(fā)生重構(gòu)，右心室舒縮功能出現(xiàn)障礙，超聲檢查可見RVEDD、PASP及右心室Tei指數(shù)增大[16-17]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后PASP、RVEDD、右心室 Tei 指數(shù)均降低，且觀察組低于對(duì)照組，這提示補(bǔ)肺強(qiáng)心方聯(lián)合枸櫞酸西地那非片能夠有效改善超聲檢查指標(biāo)，進(jìn)而提高右心室舒縮功能。血管內(nèi)皮功能障礙是導(dǎo)致肺血栓栓塞及肺動(dòng)脈高壓形成的重要病理機(jī)制之一，ET-1、NO均是由血管內(nèi)皮分泌釋放的血管活性因子，ET-1能夠激活炎癥因子，誘導(dǎo)肺血管收縮，促進(jìn)血栓形成[18]。NO則與ET-1相互拮抗，其具有促進(jìn)血管舒張、抑制血栓形成及減輕肺動(dòng)脈壓力的作用[19]。VEGF由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌釋放，能夠調(diào)節(jié)新生血管生成，誘導(dǎo)肺血管重構(gòu)以及肺動(dòng)脈高壓形成[20]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后血ET-1和VEGF水平均降低，NO水平均升高，且觀察組ET-1和VEGF水平均低于對(duì)照組，NO水平高于對(duì)照組，說明補(bǔ)肺強(qiáng)心方聯(lián)合枸櫞酸西地那非片能夠有效調(diào)節(jié)ET-1、NO、VEGF水平，保護(hù)血管內(nèi)皮功能。另外，觀察組治療后總有效率高于對(duì)照組，兩組治療前后呼吸、脈搏等基本生命體征檢測(cè)結(jié)果均在正常范圍內(nèi)，未見明顯藥物相關(guān)不良反應(yīng)。綜上，采用補(bǔ)肺強(qiáng)心方聯(lián)合枸櫞酸西地那非片治療CTEPH，能夠降低肺動(dòng)脈壓力，增加運(yùn)動(dòng)耐量，提高心肺功能，初步猜測(cè)與改善血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。本研究觀察樣本量較小，研究時(shí)間較短，不能避免研究結(jié)果存在偏倚，且本研究尚未明確補(bǔ)肺強(qiáng)心方治療CTEPH的關(guān)鍵靶點(diǎn)，在今后研究中應(yīng)增加研究樣本數(shù)量，延長(zhǎng)觀察時(shí)間，深入探討本方治療的分子機(jī)制。