于偉娜，甘 寧，劉思思，田 楠，解 靖，張 宇，蘇 飛，賈同樂(lè)

(保定市第一中心醫(yī)院神經(jīng)外3科，河北 保定 071000)

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(Aneurysmal subarachnoid hemorrhage,SAH)是指因顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂出血，血液進(jìn)入并聚積于蛛網(wǎng)膜下腔并不斷刺激腦組織，進(jìn)而產(chǎn)生劇烈頭痛、惡心嘔吐、腦膜刺激征等一系列癥狀和體征的臨床綜合征。腦血管痙攣(Cerebral vasospasrn,CVS)是 SAH 的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，是因SAH 發(fā)生后，在炎癥反應(yīng)和血液刺激的影響下，腦動(dòng)脈出現(xiàn)痙攣性收縮，臨床表現(xiàn)為顱底大、小動(dòng)脈延遲性縮窄，受累動(dòng)脈遠(yuǎn)端腦灌注量減少，是導(dǎo)致 SAH 患者病情進(jìn)展甚至發(fā)生死亡的重要原因之一[1-2]。SAH并發(fā)CVS 的機(jī)制十分復(fù)雜，有研究認(rèn)為可能與血管內(nèi)皮功能損傷、炎癥反應(yīng)等有關(guān)[3-4]。中醫(yī)認(rèn)為本病病位在腦，并與腎、脾、肝、心等重要臟器有關(guān)，其發(fā)病可引起五臟六腑功能障礙，氣血逆亂，瘀血內(nèi)阻等[5]。清除蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)積血、積極預(yù)防并發(fā)癥是臨床治療 SAH 并發(fā) CVS 的主要目標(biāo)。西醫(yī)在改善腦部微循環(huán)和預(yù)防腦血管痙攣方面并未取得實(shí)質(zhì)性突破，中醫(yī)活血化瘀類(lèi)藥物具有促進(jìn)腦血管擴(kuò)張，改善顱內(nèi)血液循環(huán)，預(yù)防腦血管痙攣的作用。基于此，本研究應(yīng)用活血醒腦湯聯(lián)合尼莫地平治療SAH并發(fā)CVS瘀血阻絡(luò)證，通過(guò)觀察血管內(nèi)皮功能指標(biāo)、經(jīng)顱多普勒超聲指標(biāo)，探討中醫(yī)藥治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2020年2月至2022年2月收治的 SAH 并發(fā)CVS患者82例，遵循隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各 41例。觀察組：男 27 例，女 14 例；年齡23～75歲，平均(58.61±6.19)歲；病程3～27 h，平均(12.91±1.33)h；Hunt-Hess 分級(jí)中Ⅰ級(jí) 17 例，Ⅱ級(jí) 24 例。對(duì)照組：男 26 例，女 15 例；年齡 22～74 歲，平均(58.60±6.18)歲；病程 3～29 h，平均(12.90±1.32)h；Hunt-Hess 分級(jí)中Ⅰ級(jí)15例，Ⅱ級(jí)26例。兩組一般基線(xiàn)資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療干預(yù)過(guò)程遵守《赫爾辛基宣言》要求，所有患者在知情同意書(shū)上簽字。符合《中國(guó)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血診療指導(dǎo)規(guī)范》診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：蛛網(wǎng)膜下腔出血后5～12 d內(nèi)患者出現(xiàn)頭痛、血壓升高、局灶性神經(jīng)功能缺損、發(fā)熱、意識(shí)水平下降、腦膜刺激征等癥狀和體征；排除顱內(nèi)再出血、腦積水、顱內(nèi)血腫等因素；經(jīng)顱多普勒檢測(cè)提示大腦中動(dòng)脈平均流速>120 cm/s、大腦后動(dòng)脈平均流速>90 cm/s，椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)平均流速>60 cm/s；腦血管造影提示 CVS。符合《中西醫(yī)結(jié)合神經(jīng)病學(xué)治療學(xué)》[7]和《中西醫(yī)臨床腦傷科學(xué)》[8]中瘀血阻絡(luò)證診斷標(biāo)準(zhǔn)：主癥為劇烈頭痛，疼痛部位固定，頸項(xiàng)抵抗，惡心嘔吐；次癥為神識(shí)變?nèi)?，肌力下降，言語(yǔ)蹇澀，肢體感覺(jué)障礙；舌質(zhì)紫黯，舌上有瘀點(diǎn)，脈澀；主癥中兩項(xiàng)或以上，次癥中兩項(xiàng)或以上加舌脈，即可診斷。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者年齡 18～75 歲；Hunt-Hess 分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)；SAH并發(fā)CVS，發(fā)病 72 h 內(nèi)入院，臨床資料完整，能夠配合完成相關(guān)檢查和治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并高血壓病、嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病等全身性嚴(yán)重病變者；由頭部外傷、顱內(nèi)動(dòng)脈炎癥、血管淀粉樣改變、血液系統(tǒng)疾病、腦卒中等引起的 CVS 者；非 SAH 者或發(fā)病 72 h 內(nèi)責(zé)任動(dòng)脈瘤未得到有效處理者；基底動(dòng)脈瘤患者；經(jīng)顱多普勒診斷受限者；Hunt-Hess 分級(jí)為Ⅲ～V級(jí)者；合并嚴(yán)重的遲發(fā)性神經(jīng)功能受損者；全腦血管重度痙攣者；動(dòng)脈瘤發(fā)生破裂且伴有顱內(nèi)血腫形成者；伴嚴(yán)重的腎、肝、肺、心等重要臟器功能障礙者；合并血液系統(tǒng)疾病者；合并惡性腫瘤者；精神病患者；對(duì)本研究藥物有過(guò)敏反應(yīng)者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：采用尼莫地平注射液治療，中心導(dǎo)管靜脈滴注，患者體重<70 kg者，初始劑量為0.5 mg/(kg·h)；患者體重≥70 kg者，初始劑量為1.0 mg/(kg·h)?；颊吣褪苄粤己茫瑒t靜脈滴注2 h后，體重<70 kg者將劑量調(diào)整為1.0 mg/(kg·h)，體重≥70 kg者將劑量調(diào)整為2.0 mg/(kg·h)。每日總劑量24～48 mg，以 15 d 為1個(gè)療程。

1.2.2 觀察組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合活血醒腦湯治療。方劑組成：黃芪 30 g，石菖蒲、地龍各 15 g，川芎、赤芍、當(dāng)歸、天麻、桃仁、大黃、酸棗仁各10 g，田七 7 g，琥珀 5 g。由我院中藥室煎煮中藥，每劑 200 ml，分成 2 次服用，早晚飯后30 min內(nèi)飲完，以 15 d 為 1 個(gè)療程，連續(xù)治療 1 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment,MOCA)：采用MOCA 評(píng)分對(duì)患者治療前后認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)分，其主要包括命名、語(yǔ)言、視空間和執(zhí)行能力、注意、抽象、延遲回憶等內(nèi)容，滿(mǎn)分30分，得分越高，代表認(rèn)知功能越佳。②改良Rankin量表(Modified Rankin Scale,mRS)評(píng)分：采用mRS評(píng)分評(píng)估患者治療前后神經(jīng)功能恢復(fù)狀況，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度分別計(jì)0～5 分，分值越高，代表神經(jīng)功能恢復(fù)越差。③血管內(nèi)皮功能指標(biāo)：采集患者治療前后晨起空腹外周靜脈血，經(jīng)離心等處理后，采用免疫放射法檢測(cè)降鈣素基因相關(guān)肽(Calcitonin gene related peptide,CGRP)和內(nèi)皮素-1(Endothelin-1,ET-1)水平；采用ELISA法檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)水平，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。④經(jīng)顱多普勒超聲(Transcranial doppler,TCD)檢查：患者治療前后均行TCD檢查，檢測(cè)患者大腦中動(dòng)脈平均流速(MCA-Vm)和頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段平均流速(VICA-Vm)，并計(jì)算Lindegaard 指數(shù)(MCA-Vm/VICA-Vm)。⑤安全性評(píng)價(jià)：入院 72 h 內(nèi)監(jiān)測(cè)患者脈搏、呼吸、瞳孔、神志、無(wú)創(chuàng)性血壓、心電圖以及血氧飽和度，每6 h 監(jiān)測(cè)1次指標(biāo)，比較兩組患者治療過(guò)程中胃腸道反應(yīng)、頭暈、皮疹等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《腦血管痙攣防治神經(jīng)外科專(zhuān)家共識(shí)》[9]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效：治療后臨床癥狀、體征完全消失，MCA 血流指標(biāo)下降20%以上，預(yù)后恢復(fù)良好，未出現(xiàn)后遺癥；有效：治療后癥狀體征大部分消失，MCA血流指標(biāo)下降10%以上，預(yù)后恢復(fù)良好，肌力得到明顯提高，日常生活能夠自理；無(wú)效：治療后臨床癥狀、體征未得到任何緩解，MCA血流指標(biāo)下降不足10%?？傆行?[(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率95.12%，高于對(duì)照組的78.05%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.15，P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者M(jìn)OCA、mRS評(píng)分比較 見(jiàn)表2。治療前，兩組患者M(jìn)OCA、mRS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組MOCA 評(píng)分均升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，兩組mRS評(píng)分均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者M(jìn)OCA、mRS評(píng)分比較(分)

2.3 兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表3。治療前，兩組患者CGRP、ET-1、VEGF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組CGRP水平均升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，兩組ET-1、VEGF水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表3 兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2.4 兩組患者TCD檢測(cè)指標(biāo)比較 見(jiàn)表4。治療前，兩組患者M(jìn)CA-Vm、VICA-Vm及Lindegaard 指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組MCA-Vm、VICA-Vm及Lindegaard 指數(shù)均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表4 兩組患者TCD檢測(cè)指標(biāo)比較

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較 觀察組入院時(shí)白細(xì)胞升高35例，轉(zhuǎn)氨酶升高13例，心電圖異常8例，尿常規(guī)異常5例，治療后均恢復(fù)正常。對(duì)照組入院時(shí)白細(xì)胞升高32例，轉(zhuǎn)氨酶升高14例，心電圖異常9例，尿常規(guī)異常6例，治療后均恢復(fù)正常。兩組治療期間均未出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、頭暈、皮疹等不良反應(yīng)，未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥及死亡病例。

3 討 論

SAH是神經(jīng)內(nèi)、外科的危重癥，具有起病急、并發(fā)癥多及病情危重的特點(diǎn)，臨床病死率和致殘率均較高。CVS 常發(fā)生于 SAH 患者中，典型臨床表現(xiàn)有劇烈頭痛、顱內(nèi)壓增高、嘔吐、惡心、眼底水腫以及意識(shí)障礙等。據(jù)臨床統(tǒng)計(jì)，CVS并發(fā)SAH的發(fā)病率約16%～66%，發(fā)生時(shí)間一般在 SAH 發(fā)病后的2～3 d，7～10 d發(fā)病率達(dá)到高峰，少數(shù)發(fā)生在2周后[10]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，CVS并發(fā)SAH的發(fā)生原因可能是因顱內(nèi)血液凝塊或血腫對(duì)顱底動(dòng)脈造成機(jī)械性壓迫或牽拉，下丘腦釋放出大量神經(jīng)介質(zhì)，導(dǎo)致交感神經(jīng)張力發(fā)生改變，并通過(guò)神經(jīng)反射引起 CVS[11]。CVS 發(fā)生后若得不到及時(shí)恰當(dāng)?shù)闹委?，腦動(dòng)脈在一段時(shí)間內(nèi)持續(xù)處于異常收縮狀態(tài)，極易引起腦組織缺血或遲發(fā)性缺血性腦損傷，是導(dǎo)致 SAH 患者病情惡化甚至死亡的重要原因之一[12]。尼莫地平是一種鈣離子拮抗藥物，能夠穿透血腦屏障阻止鈣離子進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，抑制平滑肌收縮，緩解腦血管痙攣。另外，該藥物還能增加腦組織供氧和供血量，恢復(fù)腦組織灌注量，促進(jìn)腦血管擴(kuò)張，減輕腦缺血癥狀，對(duì)缺血性神經(jīng)損傷有著重要保護(hù)作用，但尼莫地平的半衰期較短，遠(yuǎn)期療效一般，其療效有待進(jìn)一步提高[13-14]。

SAH 歸屬中醫(yī)“頭部?jī)?nèi)傷”“中風(fēng)”“真頭痛”“厥證”等疾病范疇，對(duì)于其病因病機(jī)的解讀多是建立在“中風(fēng)”基礎(chǔ)上，當(dāng)屬風(fēng)火上擾，絡(luò)破血溢及瘀阻腦絡(luò)，辨證多屬瘀血阻絡(luò)證。中醫(yī)認(rèn)為，頭為諸陽(yáng)之會(huì)，手足三陽(yáng)經(jīng)脈皆匯聚于頭，臟腑氣血皆循經(jīng)上行，由于頭部是陽(yáng)氣集中之所，故易導(dǎo)致風(fēng)火上擾，肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，血隨氣逆而上沖，引起腦中血脈破裂，離經(jīng)之血聚積于腦髓，瘀血阻于腦絡(luò)中，不通則痛，因而患者表現(xiàn)出劇烈頭痛。瘀血阻于腦竅內(nèi)，導(dǎo)致清竅閉塞，神機(jī)失用，因而患者表現(xiàn)出意識(shí)障礙?？傊?，腦絡(luò)受損，血溢脈外是 SAH 的主要病因，瘀血阻絡(luò)是其基本病機(jī)，瘀血作為本病的病理產(chǎn)物貫穿于疾病發(fā)生的整個(gè)過(guò)程，治宜采用活血化瘀、通絡(luò)醒腦之法。活血醒腦湯中琥珀、地龍共為君藥，琥珀活血散瘀、安神鎮(zhèn)驚，地龍通絡(luò)醒腦、活血化瘀，二藥相伍，發(fā)揮活血化瘀、醒腦通絡(luò)之功，能治療 SAH 瘀血阻絡(luò)證病機(jī)之本；黃芪、大黃共為臣藥，黃芪升陽(yáng)益氣、補(bǔ)脾胃之氣、氣行則血行，可助君藥益氣行血，大黃通腑泄下、清熱瀉火、活血祛瘀，可增強(qiáng)君藥活血化瘀之功，并能預(yù)防瘀積化熱之變；川芎、赤芍、當(dāng)歸、天麻、桃仁、酸棗仁、田七共為佐藥，川芎活血行氣、祛風(fēng)止痛，赤芍散瘀止痛、清熱涼血，當(dāng)歸活血補(bǔ)血、調(diào)經(jīng)止痛、潤(rùn)腸通便，天麻祛風(fēng)通絡(luò)、平抑肝陽(yáng)、息風(fēng)止痙，桃仁活血化瘀、潤(rùn)腸通便，酸棗仁安神養(yǎng)心，田七散瘀止血、消腫止痛；以上七藥合用能增強(qiáng)行氣活血、化瘀止痛、通絡(luò)醒腦之功；石菖蒲為使藥，芳香走竄，擅長(zhǎng)寧心神、開(kāi)心竅、醒神志；全方合用，共奏活血化瘀、通絡(luò)醒腦之功。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，琥珀有效成分能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮鎮(zhèn)靜安神的作用[15]。地龍有抗血栓、降壓、抗炎、保護(hù)神經(jīng)功能的作用[16]。黃芪有降血壓，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，保護(hù)心血管系統(tǒng)，抗炎、抗氧化，保護(hù)神經(jīng)功能的作用[17]。大黃有對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化，清除氧自由基、抗氧化應(yīng)激、促進(jìn)血管擴(kuò)張，改善局部微循環(huán)，增加局部血液供應(yīng)量、抗炎、提高機(jī)體免疫力的作用[18]。川芎有抗炎，鎮(zhèn)痛，抗凝血，抗氧化，抗動(dòng)脈粥樣硬化，保護(hù)神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞缺氧損傷，抗腦缺血及腦保護(hù)的作用[19]。赤芍有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抑制血小板凝聚、抗血栓、穩(wěn)定微循環(huán)，保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)、改善腦部缺血、提高腦缺血再灌注以及抗炎等多種作用。當(dāng)歸有抑制血小板凝聚，抗動(dòng)脈粥樣硬化，降血壓，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力以及抗炎的作用[20]。天麻有抑制血小板凝聚、抗凝血、促進(jìn)血管舒張、降壓、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、抗炎、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用[21]。桃仁有抗血小板凝聚、抗凝血、改善血液流變學(xué)、抗動(dòng)脈粥樣硬化，抗炎、保護(hù)神經(jīng)功能及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力的作用。酸棗仁有催眠、鎮(zhèn)靜、抗驚厥、降血壓、抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善血液流變學(xué)、抗炎、增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后 MOCA 評(píng)分均升高，mRS 評(píng)分均降低，且觀察組以上兩個(gè)量表評(píng)分改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，提示活血醒腦湯聯(lián)合尼莫地平能夠有效改善 SAH 并發(fā) CVS 患者的認(rèn)知功能和神經(jīng)功能。CVS并發(fā)SAH患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)被激活，眾多炎癥因子釋放進(jìn)入血液內(nèi)，引起血管內(nèi)皮功能受損。ET-1是由血管內(nèi)皮分泌釋放的血管活性因子，其水平升高后會(huì)導(dǎo)致血管痙攣，誘導(dǎo)血栓形成，進(jìn)而引起缺血性損傷。VEGF 由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌釋放，與特異性受體結(jié)合后會(huì)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分化、增殖并發(fā)生遷移，誘導(dǎo)血管生成，引起腦組織缺氧缺血。CGRP 是一種重要的擴(kuò)血管物質(zhì)，廣泛分布于腦組織內(nèi)，其水平升高后，有助于改善腦組織缺血狀況。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后 ET-1、VEGF 水平均降低，CGRP 水平升高，且觀察組治療后 ET-1 和 VEGF 水平均低于對(duì)照組，CGRP 水平高于對(duì)照組，說(shuō)明活血醒腦湯聯(lián)合尼莫地平能夠有效維持ET-1、VEGF 及 CGRP 之間的平衡，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，對(duì)抗腦血管痙攣。另外，本研究結(jié)果還顯示，兩組治療后 MCA-Vm、VICA-Vm、Lindegaard 指數(shù)均降低，且觀察組低于對(duì)照組；觀察組總有效率高于對(duì)照組，兩組治療期間均未出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、頭暈、皮疹等明顯不良反應(yīng)，未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥及死亡病例。綜上，活血醒腦湯聯(lián)合尼莫地平能夠調(diào)節(jié)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血并發(fā)腦血管痙攣瘀血阻絡(luò)證患者血管內(nèi)皮功能，改善腦血流灌注，有助于提高患者認(rèn)知功能，降低神經(jīng)功能損傷，且安全性較好。